α-芋螺多肽Eb1.6药理活性研究及几种芋螺多肽合成

【摘要】目的：采用多种动物模型深入研究Eb1.6的镇痛活性及副作用。为研究Eb1.6及Vt1.27的结构性能关系，合成该二肽数个突变体。方法：（1）用大鼠坐骨神经半结扎（PNL）、坐骨神经结扎（CCI）及糖尿病神经源性疼痛（DNP）等慢性疼痛模型，测定Eb1.6的慢性镇痛活性；（2）用小鼠醋酸扭体、烫尾及热板等急性疼痛模型，测定Eb1.6的急性镇痛活性；（3）用小鼠急性毒性试验、运动功能障碍试验及纳洛酮戒断的成瘾性试验，检测Eb1.6的毒副作用；（4）用固相合成及空气氧化折叠法，合成了4个Eb1.6及7个Vt1.27突变体多肽。结果：（1）Eb1.6在大鼠PNL、CCI及DNP慢性疼痛模型中显示很强的镇痛活性。在PNL模型中肌肉注射24.9μg/kgEb1.6，4h后镇痛效果最为显著，大鼠的痛阈提高率（55.6±36.7）%显著高于目前疗效较好的慢性镇痛药（吗啡5mg/Kg+加巴喷丁100mg/Kg）（28.6±18.1）%，静脉注射也得到类似的效果。CCI模型效果与PNL模型类似，2h后镇痛效果最为显著，Eb1.6镇痛作用比吗啡+加巴喷丁联合用药持久。DNP模型给予Eb1.64h后镇痛效果最强（肌肉或静脉），显著高于2h吗啡+加巴喷丁联合用药效果（2h后镇痛效果最显著），且作用持久。（2）Eb1.6在急性疼痛中显示出较强的镇痛活性。小鼠醋酸扭体法中，Eb1.6在166.3μg/kg剂量下能明显减少小鼠的扭体次数。烫尾法及热板法中，Eb1.6的镇痛活性高于同等剂量（41.8μg/kg）的阳性对照Vc1.1。（3）Eb1.6毒副作用低。急性毒性实验中，在高于有效剂量500倍下，小鼠无明显不良反应。给予166.3μg/kg（高于有效剂量数10倍）Eb1.6不影响小鼠的运动功能。连续给药8天（共14次，第一天和第八天各一次，第二天至第七天每天两次），分别给予三个剂量24.90μg/kg、249μg/kg、2490μg/kg（高于有效剂量100倍）后，小鼠均无吗啡样成瘾性作用。（4）合成了Eb1.6突变体Eb1.6[K11A]、Eb1.6[L10A]、Eb1.6[M9A]、Eb1.6[M9R]及Vt1.27突变体Vt1.27[H6A]、Vt1.27[P9A]、Vt1.27[D11A]、Vt1.27[Y12A]、Vt1.27[R14A]、Vt1.27[F15A]、Vt1.27[H6P、P9A]。结论：（1）α-芋螺多肽Eb1.6肌肉注射或静脉注射均有效，对慢性疼痛具很强的镇痛活性，且镇痛作用持久。（2）Eb1.6对急性疼痛镇痛作用不如慢性疼痛好，但也对其具有较强的镇痛活性。（3）Eb1.6具很低的毒副作用，在高于活性剂量10-500倍的剂量下未引起显著毒性、运动功能障碍及吗啡样成瘾性等副作用。（4）合成了4个Eb1.6及7个Vt1.27理化性质各异的突变体。
【作者】代琴；
【导师】郑兴；戴秋云；
【作者基本信息】南华大学，药理学，2013，硕士
【关键词】α-芋螺多肽；神经元烟碱型乙酰胆碱受体；镇痛活性；多肽合成；

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