Butein衍生物设计、合成及抗抑郁活性研究

【摘要】Butein（紫铆花素：2′,3,4,4′-四羟基查尔酮），是一种从植物中提取出来的天然多酚物质，具有抗氧化、消炎、抑制蛋白激酶、抗HIV-1蛋白酶等作用，在生活及医药方面具有较高的应用价值。因其在植物中含量低，利用化学方法合成紫铆花素及其衍生物显得尤为重要。本文设计合成了两个系列的Butein衍生物，并测定了这两个系列衍生物的抗抑郁活性。本文以天然紫铆花素Butein（2′,3,4,4′-四羟基查尔酮）为先导化合物，采用新药设计中拼合的原理对其进行结构修饰。以2,4-二羟基苯乙酮作为起始原料，经过Williamson合成反应、克莱森-斯密特缩合反应、亲核取代反应等反应，利用薄层色谱技术跟踪检测反应，采用硅胶柱层析纯化化合物，得到了第一个系列的Butein衍生物，即2′-羟基-4′-异戊烯氧基查尔酮衍生物。并在此基础上，以2′-羟基-4′-异戊烯氧基查尔酮衍生物作为起始反应物，采用弱碱乙酸钠，在无水乙醇的条件下经Michael反应，利用柱层析纯化化合物，得到第二个系列的Butein衍生物，即7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮类衍生物。所合成的化合物经过IR、1H-NMR、13C-NMR和MS等确定结构。对所合成的衍生物采用经典的抗抑郁模型“小鼠强迫性游泳实验”和“小鼠悬尾实验”进行了抗抑郁活性研究。强迫性游泳实验药理结果显示，所合成的19个2′-羟基-4′-异戊烯氧基查尔酮化合物，与空白对照组（139.80±13.50s）相比，均显示一定的抗抑郁活性。其中，有6个化合物，即4b、4c、4e、4f、4h、4k、4m在剂量为10mg/kg时的不动时间分别为77.80±12.20s、76.80±13.40s、62.20±10.70s、57.50±11.80s、70.20±10.20s、65.00±12.90s和71.70±11.90s，与阳性对照组氟西汀（62.50±9.30s）活性相似，显示出了较好的抗抑郁活性。另有3个化合物4i、4l、4n的不动时间分别为36.70±8.50s、41.70±12.40s和40.50±9.20s，与阳性对照组氟西汀（62.50±9.30s）相比，强迫游泳的不动时间小于氟西汀，显示抗抑郁活性好于氟西汀。而且，在小鼠悬尾实验中，此3个化合物（4i、4l、4n）与空白组相比具有显著性差异，3个化合物显示出比较好的抗抑郁活性。对活性相对比较好的化合物4i、4l、4n进行口服给药，实验结果显示化合物4i、4l、4n与空白组相比具有显著性差异，显示较好的抗抑郁活性。另外，经开放性试验测定发现小鼠自主活动次数没有明显变化，说明化合物4i不会改变小鼠自主活动，从而排除4i化合物抗抑郁假阳性结果。对所合成的另一系列化合物，14个7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮类衍生物进行抗抑郁活性筛选，在小鼠强迫游泳实验中实验结果显示，与空白组（90.00±18.01s）相比，8个化合物（5b-5e，5g，5h，5j，5k）具有显著性差异，其抑制小鼠强迫游泳的不动时间分别为5b（54.20±18.30s）、5c（43.60±19.00s）、5d（46.40±24.40s）、5e（37.20±4.30s）、5g（48.00±16.90s）、5h（46.00±18.60s）、5j（21.80±16.00s）、5k（24.00±9.70s）。其中，两个化合物5j和5k抑制小鼠强迫游泳不动时间与阳性对照组氟西汀组（22.80±9.60s）相似，显示了较好的抗抑郁活性。对活性好的两个化合物5j，5k进行小鼠悬尾实验，实验结果表明，这两个化合物能够缩短小鼠不动时间，说明这两个化合物显示出了抗抑郁活性。本文以Butein作为先导化合物，设计合成了一系列Butein衍生物，并对这一系列衍生物进行了抗抑郁活性的药理实验筛选，初步评价了其抗抑郁活性。药理实验结果说明化合物4i、4l、4n、5j、5k均显示出了很好的抗抑郁活性，其中4i，即3-溴-2′-羟基-4′-异戊烯氧基查尔酮和5j，2-（4-溴苯基）-7-异戊烯氧基-苯并吡喃-4-酮的抗抑郁活性最强。
【作者】潘成燕；
【导师】关丽萍；
【作者基本信息】浙江海洋学院，食品加工与安全（专业学位），2014，硕士
【关键词】Butein；查尔酮类化合物；抗抑郁活性；强迫性游泳实验；悬尾实验；

【参考文献】
[1]余欣怡.财务共享服务中心的构建[D].北京工商大学,会计（专业学位）,2013,硕士.
[2]宋宜钊.专业社会工作与中国社会治理相结合的探讨[D].沈阳师范大学,社会学,2014,硕士.
[3]胡静.宫颈癌辐射抵抗相关miRNAs的筛选及初步功能研究[D].第四军医大学,肿瘤学,2014,硕士.
[4]韩雪梅.拮抗针法对改善中风后遗症肌痉挛状态的临床研究[D].黑龙江中医药大学,针灸推拿学,2004,硕士.
[5]张相梅.缓镇法及其应用[D].河北工业大学,应用数学,2004,硕士.
[6]刘瑛.农村留守妇女主观幸福感及其影响因素的研究[D].鲁东大学,基础心理学,2013,硕士.
[7]刘育浩.适于惯性制导炸弹的捷联惯导关键技术研究[D].国防科学技术大学,2010.
[8]李雪妮,孟庆函,曹兵.乙二胺改性石墨烯载铂催化剂的制备及其电解水制氢的研究[J].北京化工大学学报(自然科学版),2014,02:54-59.
[9]张克菲.美国货币政策的国际传导机制及其对中国货币政策的影响[D].吉林大学,世界经济,2013,硕士.
[10]郝会莲.湿热瘀结型慢性盆腔炎患者免疫状况分析[D].成都中医药大学,中医妇科学,2012,硕士.
[11]罗辅维.贵州航天三线企业内部控制环境研究与建设[D].武汉理工大学,2003.
[12]霍丽红.谢尔塔拉露天煤矿首采区东帮边坡稳定性研究[D].辽宁工程技术大学,采矿工程,2012,硕士.
[13]陈华萍.Pep新版小学英语教材与瑞士小学英语教材Young World的比较研究[D].首都师范大学,课程与教学论,2014,硕士.
[14]刘桐欢.无线传感器网络多源数据融合技术研究[D].北京交通大学,2014.
[15]吴頠,赵强,王贵欣,张红兴,闫康平.碳纳米管传感器在危化品检测方面的研究进展[J].化学传感器,2011,04:28-38.
[16]李皓月.苏北盆地中—古生界储集层特征分析[D].吉林大学,地质学,2014,硕士.
[17]范宇.基于非期望输出决策单元的DEA模型的建立与评估[D].天津大学,运筹学与控制论,2004,硕士.
[18]丁芳.新时期妇联组织创新发展的路径选择[D].山东大学,公共管理（专业学位）,2012,硕士.
[19]唐玉荣.数据库中的时态知识发现及其应用研究[D].中国农业大学,2001.
[20]尹传晔.基于MapReduce的Web链接结构分析算法研究[D].兰州理工大学,计算机应用技术,2014,硕士.
[21]江森卓.现代汉语上下关系时间词语[D].华东师范大学,汉语言文字学,2004,硕士.
[22]童艳.天津装备制造业发展模式研究[D].天津科技大学,企业管理,2004,硕士.
[23]赵博强.高速列车轮对缺陷轨上感知算法研究[D].北京交通大学,2014.
[24]朱先玉.马氏珠母贝外套膜外液和珍珠囊液蛋白质组学研究[D].广东海洋大学,海洋生物学,2013,硕士.
[25]赵娣.我国东北野生榛子种质资源调查及选优[D].北京林业大学,森林培育,2013,硕士.
[26]夏蕾.法国文化与戛纳广告影片审美取向[D].华东师范大学,传播学,2013,硕士.
[27]井元伟,曾晖,潘伟.基于极点配置的网络流量控制研究[J].控制与决策,2006,05:492-496.
[28]李弘.基于云计算的知识资源服务系统的设计与实现[J].软件,2014,09:73-79.
[29]魏文文.群移动场景下的移动性模型的研究[D].南京邮电大学,电子与通信工程（专业学位）,2013,硕士.
[30]李哲.联通公司投诉管理子系统的设计与实现[D].电子科技大学,软件工程（专业学位）,2012,硕士.
[31]刘留,陶成,陈后金,周涛,孙溶辰,邱佳慧.高速铁路无线传播信道测量与建模综述[J].通信学报,2014,01:115-127.
[32]刘巍.网络文化的异化问题研究[D].燕山大学,马克思主义哲学,2013,硕士.
[33]周悦.董事会效率测评模型的构建及实证分析[D].西北大学,企业管理,2014,硕士.
[34]王汉筠.中兴煤矿企业史研究（1880—1937）[D].苏州大学,中国近现代史,2003,硕士.
[35]张嘉欣.论我国驰名商标退出机制的构建[D].西北大学,知识产权法（专业学位）,2014,硕士.
[36]李贺.苏州市英派斯健身俱乐部营销策略研究[D].苏州大学,体育人文社会学,2012,硕士.
[37]侯利斌.运营数据存储系统的设计[D].内蒙古大学,计算机技术,2014,硕士.
[38]尹雄基.中国与韩国金融服务贸易发展比较研究[D].黑龙江大学,国际贸易学,2013,硕士.
[39]吴林海,秦毅,徐玲玲.企业投资食品可追溯体系的决策意愿与影响因素研究[J].中国人口.资源与环境,2013,06:129-137.
[40]文路.基于Virtools的轨道交通闸机系统的研究与实现[D].长安大学,交通信息工程及控制,2013,硕士.
[41]陈竹.清末至民国亚新地学社地图编绘研究[D].复旦大学,历史地理学,2012,硕士.
[42]孙湘琪.认知中继网络模型及中断性能研究[D].桂林电子科技大学,通信与信息系统,2014,硕士.
[43]杨一龙.高速公路线性景观及服务区景观设计的研究[D].西安建筑科技大学,风景园林,2013,硕士.
[44]潘雄.英国科学家开发出可取代传统半导体的超材料石墨烯[J].功能材料信息,2010,01:56.
[45]胡啸竹.肝X受体激动剂抑制NLRP3和NLRC4炎性体的活化[D].吉林大学,预防兽医学,2014,硕士.
[46]栗文义,张保会,巴根.风能大规模利用对电力系统可靠性的影响[J].中国电机工程学报,2008,01:100-105.
[47]王华.基于分类用户的邮件过滤系统的研究与开发[D].北方工业大学,计算机应用技术,2004,硕士.
[48]李晓冬.珠海地区老年女性原发性骨质疏松症相关危险因素初析[D].南方医科大学,骨外科学,2012,硕士.
[49]王维.南阳市普通高校大学生羽毛球消费状况调查研究[J].中国校外教育.
[50]赵章乐.直驱永磁风力发电系统建模及其在微电网中的控制策略[D].浙江工业大学,2013.