PPAR-α/γ激动剂对代谢综合征心室重构的保护机制研究

【摘要】背景代谢综合征(metabolicsyndrome,MS)并非特指一种疾病,而是以胰岛素抵抗(IR)为主要特征的,多种代谢紊乱异常聚集的症候群。其包括肥胖、高血压、2型糖尿病、高血脂等。心室重构是MS患者心血管事件直至死亡的重要病理基础。MS及其各组分对心脏的结构和功能均有显著的影响,其中以心室重构为最早期和最突出的表现。TGF-β1、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ在心室重构中起重要的作用。PPARs是一种配体激活的转录因子。其中PPAR-α和PPAR-γ与MS密切相关。其PPAR-α激动剂非诺贝特(FEN)通过促进脂肪酸代谢,降低血液中FFA及TG水平,升高HDL-C水平,改善IR。PPAR-γ激动剂吡格列酮(P1O)则可通过促进外周组织对葡萄糖的利用、脂肪代谢而明显改善IR,降低血糖、FFA水平,同时还具有一定的降压作用。同时PPAR-α/γ激动剂还可通过抑制TGF-β1、Ⅰ型和Ⅲ型胶原等的表达来抑制心室重构。目的通过临床研究和动物实验,探寻单独及合用PPAR-α/γ激动剂干预对MS心室重构的影响及其作用机制,为其防治MS心室重构寻求新的途径。方法(1)临床研究：MS患者256例随机分为四组,分别为BT组,n=64、FEN组,n=65、PIO组,n=63、FEN+PIO组,n=64,健康对照者30人为NC组,n=30。所有患者在予以基础治疗措施的基础上,FEN组加服非诺贝特,PIO组加服吡格列酮,FEN+PIO组加服上述两种药物,总共干预24周。检测各组间干预后血压、血糖、血脂、TGF-β1、PICP、PIIINP、MMP-9以及彩色超声下左心室结构相关参数的变化。(2)MS大鼠模型的建立：60%果糖的饲料喂养雄性SD大鼠,定期监测体重、血压、血糖、血脂、血清胰岛素等指标,直到达到MS标准。(3)动物实验：造模成功的MS模型大鼠随机分为四组：分别为MC组,n=10、FEN组,n=11、PIO组,n=10、FEN+PIO组,n=11,普通标准饲料喂养的SD大鼠为NC组,n=6。加入相应药物干预,定期测定大鼠体重、血压、血糖、血脂、肝肾功能等。4周后,处死大鼠,检测其心肌形态结构及其局部PPAR-α、PPAR-γmRNA和蛋白的表达量,检测TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ水平。分析比较干预后各组大鼠在各指标间的差异及关系。结果(1)临床研究1)与NC组相比：BT组BP、FBS、FINS、HOMA-IR、TC、LDL-C、TG、FFA、ALT、UA、TGF-β1、PCIP.PIIINP、MMP-9水平上升(P<0.01或P<0.05)。2)与BT组相比,FEN组者血清TG、FFA、FINS水平下降(P<0.01或P<0.05),HDL-C水平上升(P<0.05);PIO组血清TG、FFA、HbA1c、FINS、TGF-β1、PICP、PIIINP、MMP-9水平下降,HOMA-IR下降(P<0.01或P<0.05);FEN+PIO组DBP、血清TG、FFA、HbAlc、FINS、TGF-β1、PICP、PⅢNP、MMP-9、HOMA-IR、LVM和LVMI均不同程度的下降(P<0.01或P<0.05)。3)与FEN组相比,PIO组血清FINS、TGF-β1水平下降,HOMA-IR下降(P<0.01或P<0.05);FEN+PIO组患者血清FINS、TGF-β1、PICP、PⅢNP、MMP-9、HOMA-IR、LVM和LVMI下降(P<0.01或P<0.05)。4)与PIO组者相比,FEN+PIO组血清HDL-C水平上升(P<0.05),LVM和LVMI下降(P<0.05)。(2)动物实验1)与NC相比：MC组SBP、FBS、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、HDL-C、FFA、ALT、AST、UA、BUN、CR上升(P<0.01或P<0.05),体重减轻(P<0.01)；其心肌表达PPAR-α/γmRNA、下降(P<0.01);PPAR-α/γ蛋白表达下降；表达TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ蛋白升高(P均<0.01)；心脏肥厚指数增加(P<0.01)。2)与MC组相比：FEN组TG,LDL-C、FFA、UA、CR下降(P<0.01或<0.05),HDL-C上升(P<0.01),AST升高(P<0.01),UA、CR水平下降(P<0.01或P<0.05)；心肌表达PPAR-αmRNA增强(P<0.01)；PPAR-γmRNA表达无显著差异(P>0.05);PPAR-α蛋白表达上升,PPAR-γ蛋白表达无显著差异(P>0.05);TGF-β1,Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ蛋白表达下降(P均<0.01)；心脏肥厚指数明显降低(P<0.01)。PIO组和FEN+PIO组SBP、FBS、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、FFA下降(P<0.01或<0.05),HDL-C上升(P<0.01),AST上升(P<0.01)；心肌表达PPAR-α/γmRNA升高(P<0.05);PPAR-α/γ蛋白表达升高,表达TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ降低(P<0.01或<0.05),心脏肥厚指数降低(P<0.01);FEN+PIO组UA、CR降低(P<0.01或P<0.05)。3)与FEN组相比：PIO组大鼠SBP、FBS、FINS、HOMA-IR、TC及HDL-C降低(P<0.01或P<0.05),TG升高(P<0.05),UA升高(P<0.05),心肌表达PPAR-amRNA降低(P<0.01),PPAR-ymRNA表达增加(P均<0.01)；心室PPAR-a蛋白表达降低(P<0.01),PPAR-y蛋白表达量增加；TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ降低(P<0.01)。FEN+PIO组SBP、FBS、FINS、HOMA-IR、TC降低(P均<0.01),HDL-C升高,LDL-C降低(P<0.05),心肌表达PPAR-amRNA与FEN组无显著差异(P>0.05),PPAR-ymRNA表达增加(P均<0.01)；表达TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ降低(P<0.01或P<0.05)；4)与PIO相比：FEN+PIO组TG水平降低(P<0.05),HDL-C升高(P<0.01),UA降低(P<0.01),心肌表达PPAR-a/ymRNA显著升高,PPAR-a/y蛋白表达升高,表达TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ降低(P<0.05)。结论1.临床研究证实：MS患者存在糖代谢、脂代谢的紊乱,并表现TGF-β1、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ、MMP-9等重构相关因子表达增加以及心脏肥厚指数的增加,提示MS患者存在心室重构。2.临床研究进一步证实：单用或合用PPAR-α/γ激动剂可改善MS患者的糖、脂代谢紊乱,各重构相关因子表达降低,提示单用或合用PPAR-α/γ激动剂可改善MS患者的心室重构,且合用比单用效果更好。3.动物实验证实：高果糖饮食诱导可使SD大鼠表现出血压升高、高血糖、高血脂、IR等特征,成功塑造MS大鼠模型。MS大鼠模型心肌出现形态学改变,且重构相关因子表达增加,提示MS大鼠模型存在病理性心室重构。4.动物实验进一步证实：单用或合用PPAR-α/γ激动剂可从不同途径改善MS大鼠的糖、脂代谢及IR,使MS大鼠心肌各重构相关因子表达不同程度的下降,改善病理性心室重构现象,且合用比单用效果更好。5.PPAR-α/γ激动剂可能通过抑制TGF-β1/Smads信号转导通路抑制心肌细胞肥大以及降低重构相关因子的表达,从而抑制MS大鼠心室病理性重构。6.FEN及PIO干预可引起肝功能损害,但对肾功能有一定的保护作用。
【作者】吴晨方；
【导师】周胜华；
【作者基本信息】中南大学，临床医学，2014，博士
【关键词】代谢综合征；过氧化物酶体增生物激活受体-α；过氧化物酶体增生物激活受体-γ；转化生长因子-β1/Smads信号转导通路；心室重构；

【参考文献】
[1]易云杰,楼程华,郭士锐,张群莉,姚建华,沈红卫.激光表面合金化制备镍钛涂层的组织与性能[J].应用激光,2013,02:99-103.
[2]刘晓娜.金融消费者保护对金融包容影响的研究[D].对外经济贸易大学,金融学,2014,博士.
[3]李晓琳.氪气在石墨烯表面吸附的理论研究[D].哈尔滨工业大学,2012.
[4]王小飞.商业银行风险、效率和资本相互关系研究[D].重庆大学,金融学,2014,硕士.
[5]汤智斌.和谐社会指数的构建及应用研究[D].湖南大学,应用经济学,2014,博士.
[6]杨铁建.基于支持向量机的数据挖掘技术研究[D].西安电子科技大学,2005.
[7]吴云春.PASSIM12K卷烟机红外式烟支平均重量控制系统的研究[D].重庆大学,机械工程,2003,硕士.
[8]张学舟.硅气凝胶掺杂TiO_2与硅酸铝纤维毡复合制备工艺研究[D].长安大学,材料加工工程,2013,硕士.
[9]杨萌.功效与局限：交易行为中的社会网络作用分析[D].吉林大学,社会学,2004,硕士.
[10]矫健.超宽带室内分布系统的应用[D].吉林大学,电子与通信工程,2012,硕士.
[11]孙继先.贸易便利化对中美纺织品贸易的影响研究[D].吉林大学,国际贸易,2014,硕士.
[12]刘畅.基于FPGA的小型实时图像增强处理器的设计与实现[D].南京理工大学,通信与信息系统,2013,硕士.
[13]冯成.基于数字电视芯片的SD卡接口电路设计[D].西安电子科技大学,软件工程,2012,硕士.
[14]石英姿.Ag/Co/Ag三层膜结构的磁光表面等离子体共振（MOSPR）传感器的特性研究[D].华东师范大学,凝聚态物理,2013,硕士.
[15]张宏大.基于高速以太网的入侵检测系统的研究[D].大连理工大学,计算机科学与技术,2003,硕士.
[16]刘保军.青州市老年人生活质量调查及对策研究[D].中国海洋大学,公共管理,2011,硕士.
[17]李芝乐.PMLSM伺服系统的特征模型及其迭代学习控制方法[D].浙江工业大学,2012.
[18]李曙光.DT发电集团集中采购的供应商评价研究[D].北京交通大学,工商管理（专业学位）,2013,硕士.
[19]蒋贵凰,李艳,钟少颖.区域知识战略定位方法研究——专利地图法的应用[J].情报理论与实践,2014,11:44-49.
[20]张莎.中国特色社会主义收入分配理论研究[D].江西农业大学,马克思主义基本原理,2012,硕士.
[21]杨利霞.研究生学历幼儿园教师入职适应研究[D].南京师范大学,学前教育学,2012,硕士.
[22]赵春雨,苏勤,李飞,田艳争.农村劳动力转移就业空间决策过程研究——以合肥市为例[J].地理科学,2013,04:418-426.
[23]吕夏阳.水性硅基多异氰酸酯固化剂的合成及其在涂料中的应用[D].华南理工大学,化学工程,2012,硕士.
[24]路琳.夫妻共同遗嘱问题研究[D].内蒙古大学,法律,2014,硕士.
[25]张毓.磁力联轴器的设计及涡流损耗研究[D].浙江大学,电机与电器,2013,硕士.
[26]杨飚.中国对外援助中的对口支援模式[D].上海外国语大学,国际政治,2012,硕士.
[27]王玉华.Snail，CK19和N-Cadherin在人肝胆管结石胆管组织中的表达及临床意义[D].遵义医学院,肝胆外科（专业学位）,2014,硕士.
[28]王波.匹配光栅传感网络的高精度温度控制系统研究[D].西南交通大学,信号与信息处理,2013,硕士.
[29]余晖.语义Web服务发现与组合方法研究及在医疗服务集成中的应用[D].浙江工业大学,2013.
[30]尹晓聪.山梨醇应用于醇酸树脂合成的研究[D].齐鲁工业大学,应用化学,2014,硕士.
[31]刘勇君.腺相关病毒介导BMP-7和SOX9双基因共同转染兔退变椎间盘体内试验研究[D].青岛大学,骨外科,2013,硕士.
[32]陈璐.非英语专业学生影视欣赏课附带词汇习得研究[D].苏州大学,课程与教学论,2013,硕士.
[33]李英华.深部工程高地应力下岩爆发生机制及判据研究[D].中国地质大学（北京）,地质工程,2013,硕士.
[34]周静静.90后大学生人格特质和创业意向的关系研究[D].中国科学技术大学,工商管理,2014,硕士.
[35]梁颖.房地产建设项目环境影响评价研究[D].东华大学,项目管理（专业学位）,2014,硕士.
[36]刘江鑫.地震条件下高路堤边坡稳定性分析及震后检测[D].北京交通大学,2014.
[37]焦银春.聚丙烯酰多乙烯多胺系树脂的合成及对LDL的吸附性能研究[D].湖南师范大学,有机化学,2004,硕士.
[38]许仲仁.热成像系统对海上超低空目标跟踪距离计算方法研究[J].舰船科学技术.2001(04)
[39]杜炜.大功率外转子永磁直驱风力发电机的设计及优化[D].广东工业大学,电气工程,2013,硕士.
[40]黄速建,余菁.国有企业的性质、目标与社会责任[J].中国工业经济,2006,02:68-76.
[41]原晓敏,刘猛.就业困难毕业生就业影响因素分析与应对[J].中国校外教育,2014,21:17.
[42]王子龙.高速电动轮多物理场分析与综合性能优化[D].重庆大学,车辆工程,2014,硕士.
[43]鲍军鹏,刘晓东,沈钧毅.基于XML的知识融合与知识库组织[J].计算机工程,2003,03:56-57+138.
[44]饶世铖.基于环境感知的流媒体服务系统研究及实现[D].南京邮电大学,电子与通信工程（专业学位）,2013,硕士.
[45]陆遥.深化上海市居家养老服务的研究[D].上海工程技术大学,社会保障,2012,硕士.
[46]杨利.用土工格室加固的粗粒土力学特性研究[D].大连理工大学,水工结构工程,2013,硕士.
[47]桂亮亮.稀土/GO复合材料的溶剂热合成及性能研究[D].安徽工程大学,2014.
[48]黄国胜.考虑栓钉剪切滑移的钢—混凝土组合梁抗火性能研究[D].重庆大学,土木工程,2014,硕士.
[49]张勇.烧伤代谢指纹图谱绘制、代谢靶标筛选及营养治疗方案优化的研究[D].第三军医大学,外科学,2014,博士.
[50]李婷.Na~+， K~+//Cl~-，Br~-，B_4O_7~(2-)-H_2O五元体系及其子体系多温相平衡研究[D].成都理工大学,化学工程,2013,硕士.