帕金森病认知功能障碍及遗传易感性研究

【摘要】第一章帕金森病认知功能障碍临床病例-对照研究背景：帕金森病(Parkinson’sDisease,PD)是一种常见的神经系统退行性疾病。除运动障碍外,非运动症状如认知功能障碍对患者的社会功能和生活质量也造成了严重危害。认知功能下降可能贯穿PD整个病程。流行病学调查研究显示,PD人群中帕金森病痴呆(DementiainPD,PD-D)患病率为30%,非痴呆PD中帕金森病轻度认知功能障碍(MildcognitiveimpairmentinPD,PD-MCI)患病率为27%。PD认知功能领域损害表现出明显异质性,涉及执行力、注意力、视空间、记忆力和语言功能。此外精神行为异常也表现突出。为了更好地指导临床实践以及促进对PD认知功能障碍的相关研究,国际帕金森病运动障碍协会(MDS-TF)先后制定了PD-D和PD-MCI诊断指南。然而,目前国内临床医师和研究者对此重视不足,相关研究甚少。目的：采用MDS-FT制定的PD-MCI和PD-D诊断指南,对中国汉族人群散发PD患者进行全面认知功能障碍和精神行为评估,探讨中国汉族散发PD认知功能障碍的特征及相关危险因素。方法：本研究以确诊散发PD患者330例和年龄、性别、受教育程度匹配的健康者163例为研究对象。采集人口统计学基本资料和帕金森病相关临床指标,并进行全面和专项认知功能评定,精神行为异常评估。应用Excel2007和SPSS17.0统计软件进行相关数据处理及统计分析。结果：1.本组PD人群中PD-MCI患病率为29.09%,95%CI(24.19-33.99);PD-D患病率为32.12%,95%CI(27.07-37.17)。2.认知功能完整PD患者(PDwithnocognitiveimpairment,PD-NC)、PD-MCI和PD-D组受教育程度比较差异明显(P<0.001),logistic多因素回归校正其他混杂因素后,发现教育程度与PD认知功能障碍呈显著负相关(P<0.01)。3.发病年龄、病程、UPDRSⅢ评分在PD-NC组、PD-MCI组和PD-D组之间逐渐递增,logistic多因素回归校正其他混杂因素后,发现这些因素与PD-D发病呈显著正相关(P<0.01)。4.PD-D组较PD-MCI组PD-NC组各个认知领域,执行力、注意力、视空间、记忆力和语言功能损害明显加重(P<0.001)；PD-MCI组较PD-NC组除语言和再认记忆无明显差异外,而其他认知领域执行力、注意力和视空间损害亦明显加重(P<0.001)。PD-NC组较HCs组比较,在数字广度-顺背和语义流畅性测验上显著减低(P<0.01)。5.淡漠症状在PD-D和PD-MCI组中较PD-NC组明显增多,logistic多因素回归校正其他混杂因素后,淡漠与PD-MCI和PD-D发病呈显著正相关(P<0.001)。NPI评估中,PD-D组较PD-MCI组和PD-NC组多个亚项精神行为异常症状发生率明显增高；而PD-MCI组和PD-NC组之间差异不明显。Logistic多因素回归校正其他混杂因素后,NPI评分与PD-D发病呈显著正相关(P=0.016)。6.PD-MCI亚型分类依次以非遗忘型单一认知领域损害MCI(non-amnesticMCIwithsingledomain,naMCI-SD)>遗忘型单一认知领域受损MCI(amnesticMCIwithsingledomain,aMCI-SD)>遗忘型多认知领域损害MCI(amnesticMCIwithmultipledomains,aMCI-MD)>非遗忘型多认知领域损害MCI(non-amnesticMCIwithmultipledomains,naMCI-MD)多见,各亚型均以执行力和注意力损害最为常见,语言功能损害少见。多认知领域较单一认知领域损害病程长、且运动症状和神经心理测试受损相对严重。其中中轴症状分值在Logistic多因素回归校正其他混杂因素后,与naMCI-MD发病呈显著正相关(P=0.002)。各亚型在精神行为症状方面无明显差异。7.PD-DⅠ级简明评估方案相对于Ⅱ级全面评估方案诊断敏感性仅为51.89%,主要由于MMSE和GDS-15诊断条目不符导致。结论：1.认知功能障碍在中国汉族散发PD人群中常见,患病率与国外报道基本一致。2.受教育程度高为PD认知功能障碍的独立保护因子；发病年龄晚、病程长、运动症状严重为PD-D发病独立危险因素。3.PD认知功能障碍表现存在明显异质性,PD-NC、PD-MCI到PD-D呈现认知功能逐渐下降的发展过程,受损的认知领域比例依次为执行力>记忆力>注意力>视空间>语言。认知功能相对完整的PD-NC亦存在一定程度的执行力和注意力受损,较正常健康者可能更易发生MCI。4.淡漠是PD认知功能障碍的独立危险因素,NPI评分是PD-MCI进展为PD-D的独立预测因子。PD-MCI和PD-NC患者整体精神行为异常差异不大,但PD-D患者较PD-MCI和PD-NC精神行为异常无论发生频率还是严重性均显著增加。5.PD-MCI亚型分类以naMCI-SD最为多见,各亚型中的认知领域均以执行力和注意力损害常见。多认知领域较单一认知领域损害病程长、且运动症状和神经心理测试受损相对严重。其中中轴症状严重是naMCI-MD的独立危险因素。6.PD-DⅠ级简明评估方案较Ⅱ级全面评估方案诊断灵敏度明显减低,进一步修订评估方案或去除MMSE和GDS-15条目可能会提高诊断灵敏度。第二章帕金森病认知功能障碍与候选易感基因关联分析背景：PD认知功能障碍的确切发病机制仍不十分清楚,认为由神经病理、神经递质改变、遗传易感因素和环境共同作用致病。神经病理学发现PD认知功能障碍与皮质路易小体数量、AD相关病理改变(神经原纤维缠结、老年斑)和脑血管病灶都有相关性。目前特定的PD认知功能障碍易感基因尚未知,GBA、COMT、BDNF、DYRK1A及APOE基因的某些位点改变普遍认为可能是PD认知功能障碍的候选易感因素。目的：探讨中国汉族人群散发性PD认知功能障碍的遗传易感性,为早期筛查PD认知功能障碍风险人群及早期干预治疗提供理论依据。方法：本研究采用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)的方法,对92例PD-NC、76例PD-MCI、100例PD-D患者和282例正常对照者进行上述5个可能与PD认知功能障碍相关的候选易感基因的多态关联分析。结果：BDNF基因rs6265,GBA基因L444P,DYRK1A基因rs8126696,COMT基因rs4680,APOE基因ε4等位基因频率和4种遗传模式在HCs组与PD-NC组、HCs组与PD-MCI组、HCs组与PD-D组、PD-NC组与PD-MCI组、PD-NC组与PD-D组、PD-MCI组与PD-D组之间比较,差异均没有统计学意义。结论：1.本研究对中国汉族散发PD认知功能障碍常见易感基因第一次进行了系统性关联分析。2.不支持PD认知功能障碍候选易感基因(BDNF基因rs6265,GBA基因L444P,DYRKIA基因rs8126696,COMT基因rs4680,APOE基因ε4)是中国大陆汉族散发PD及PD认知功能障碍发病的危险因素。第三章帕金森病认知功能障碍与GWAS新发现的晚发阿尔茨海默病易感基因关联分析背景：阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是最常见的神经系统退行性疾病,为导致老年性痴呆最常见的病因。AD和PD虽为不同疾病,但近来有诸多证据支持AD和PD在临床症状、神经心理和神经病理方面有一定的相似性或重叠之处,可能为同一生物过程的连续体。因此推测PD认知功能障碍与AD之间,可能存在共同的遗传易感因素。近年来随着全基因组关联研究(GenomeWideAssociationStudies,GWAS)的盛行,除了APOE外,陆续发现了多个与晚发AD相关的易感基因：BINl基因(rs744373),CLU基因(rs11136000、rs2279590、rs9331888),ABCA7基因(rs3764650),CR1基因(rs3818361、rs6656401),PICALM基因(rs3851179、rs541458),MS4A6A基因(rs610932),CD33基因(rs3865444),MS4A4E基因(rs670139),CD2AP基因(rs9296559)和EPHA1基因(rs11767557)。目的：探讨PD认知功能障碍与晚发AD之间是否存在共同的遗传易感性。方法：本研究采用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)的方法,对92例PD-NC、76例PD-MCI、100例PD-D患者和282例正常对照者进行新发现的14个晚发AD易感基因的多态关联分析。结果：1.新发现的14个晚发AD易感基因的等位基因频率和4种遗传模式基因型频率在HCs组与PD-NC组、HCs组与PD-MCI组、HCs组与PD-D组、PD-NC组与PD-MCI组、PD-NC组与PD-D组、PD-MCI组与PD-D组之间比较,差异没有统计学意义。2.HCs组与PD-NC组、HCs组与PD-MCI组、HCs组与PD-D组、PD-NC组与PD-MCI组、PD-NC组与PD-D组、PD-MCI组与PD-D组之间,CLU基因(rs11136000、rs2279590、rs9331888)、CRl基因(rs3818361、rs6656401)和PICALM基因(rs3851179、rs541458)各自两个或三个位点单体型分布频率比较,没有显著性差异。结论：1.本研究首次探讨晚发AD易感基因与中国大陆汉族散发PD认知功能障碍的相关性。2.不支持新发现的14个晚发AD易感基因常见多态是中国大陆汉族散发PD及PD认知功能障碍易感性的重要因素。
【作者】王雅琴；
【导师】唐北沙；
【作者基本信息】中南大学，神经病学，2014，博士
【关键词】帕金森病；轻度认知功能障碍；痴呆；危险因素；认知功能障碍；遗传易感性；晚发阿尔茨海默病；

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