环境与基因的交互作用对早期自然流产的影响

【摘要】目的：早期自然流产(earlymiscarriage,EM)虽经大量研究,由于病因复杂,机制不清,缺乏预防及早期诊断、早期治疗的方法。随着对基因功能研究的深入,基因和环境与疾病的关联已经成为疾病研究的新策略。目前关于EM的研究较为局限,虽已知自身免疫紊乱在EM发病过程中具有重要作用,但其发生发展过程中环境因素的致病风险、环境与基因交互作用的影响及其与机体自身免疫紊乱的关系研究报道较少。为此采用流行病学调查、环境与基因交互作用分析、免疫调节细胞检测等研究方法,探讨环境、基因、免疫等因素对EM的影响及其相互关联,为阐明EM的危险因素、发病机制、早期预防和治疗等提供相关科学依据。研究方法：1流行病学调查：应用基于医院调查的病例对照研究方法,采用问卷调查方式,调查郑州市三家省市级医院640例妊娠早期流产患者和1280例中晚期正常围产保健妊娠妇女生活环境情况,分析环境因素对妊娠、流产的影响。2基因多态性及交互作用分析：对所有调查对象提取全基因组DNA,分析抑制性免疫调节基因Foxp3基因的两个位点rs3761548、rs5953280和CTLA-4基因的2个位点rs231775和rs5742909的多态性,采用统计软件SPSS21.0拟合Logistic和MDR软件分析基因-基因、基因-环境的交互作用对流产的影响。3血清PAEs及Treg检测：以从事服装销售的女性EM患者65例和正常妊娠者49例、非销售职业的EM患者65例和正常妊娠者70例为研究对象,采用流式细胞仪检测外周血及流产胚胎蜕膜组织中调节性T淋巴细胞(Treg)的分布变化,采用高效液相色谱法检测血清中邻苯二甲酸酯类(PAEs)中邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、苯二甲酸二异辛酯(DEHP)水平,初步探讨环境污染物和Treg数量变化与EM的关系。结果：1销售职业、自然流产史、主动流产史、熬夜、夜班可能是早期流产的风险因子：单因素Logistic回归分析结果显示,从事销售(OR=2.417,95%CI=1.384～2.918)和财务职业(OR=1.632,95%CI=1.113～2.272)的女性易于自然流产；既往的自然流产史(OR=2.583,95%CI=1.197～4.069)和主动流产史(OR=1.872.95%CI=1.066～2.849)是妊娠早期流产的危险因素；经常值夜班(OR=1.473.95%CI=1.113～1.842)和经常熬夜(OR=1.464.95%CI=1.072～2.820)是妊娠早期流产的危险因素；孕前紧张(OR=1.345,95%CI=1.013～1.626)和工作压力过大(OR=1.462,95%CI=1.172～1.716)也是流产的危险因素；而妊娠前补充复合维生素(OR=0.761,95%CI=0.485～0.923)和适当体育锻炼(OR=0.735.95%CI=0.512～0.913)是妊娠早期流产的保护性因素。经多因素分析后,销售职业(OR=2.417)、自然流产史(OR=3.166)、主动流产史(OR=2.396)、夜班(OR=1.473)、熬夜(OR=1.464)等5种因素显著增加了流产的风险；而体育锻炼(OR=0.735)、补充复合维生素(OR=0.761)则是流产的保护性因素。2Foxp3基因rs3761548的风险等位基因C在病例组与对照组的分布差异有统计学意义(χ2=4.927,P=0.012)。突变纯合子CC在流产组中显著高于对照组(χ2=6.387,P=0.011),以及隐性遗传模型能增加疾病的风险(OR=1.275,95%CI=1.012～1.417),Foxp3的rs5953280位点与妊娠早期流产无明显关联。CTLA-4的2个位点rs5742909.rs231775与妊娠早期流产无明显关联。3用Logistic回归模型分析两两位点间交互作用,调整了职业、自然流产史、主动流产史、夜班、熬夜、体育锻炼、补充复合维生素等因素后,结果显示四位点间均未见交互作用。用Logistic回归模型分析四位点与环境风险因子进行一阶交互作用,也未发现明显的交互效应。当采用多因子降维法(multifactordimensionalityreduction,MDR)进行高阶交互分析时,发现最佳的交互模型是自然流产史、夜班、熬夜、rs3761548的四因子交互模型,该模型的检验平衡集精度为0.62,交叉验证率为90%,模型P值为0.01。4服装销售病例组血清DBP水平[0.454±0.386(μg/ml)]高于非销售对照组血清DBP水平[0.216±0.155(μg/ml)],差异有统计学意义(这=0.001);服装销售病例组外周血及蜕膜组织中Treg[(0.937±0.212)%,(1.136±0.428)%)]显著低于非销售对照组[(1.327±0.438)%,(2.115±0.498)%)],差异有统计学意义(两组P=0.000)。服装销售组的血清DBP水平与其外周血Treg数量负相关(P<0.05)。结论：1在中国汉族育龄期女性人群中,从事销售职业、有自然流产史、主动流产史、夜班工作和经常熬夜能显著增加妊娠早期自然流产的风险；而孕前补充复合维生素、适当的体育锻炼则可以降低自然流产的风险。2Foxp3基因的rs3761548位点可增加中国汉族育龄期女性妊娠早期自然流产的风险；而且自然流产史、夜班、熬夜以及rs3761548位点四因素之间存在交互效应,能增加流产风险。3服装销售女性血清DBP水平高于非销售女性,可能影响外周血Treg数量；早期自然流产可能与母胎界面组织内Treg数量减少有关,而与外周血Treg数量无显著性关系。
【作者】徐广立；
【导师】吴逸明；姚武；
【作者基本信息】郑州大学，劳动卫生与环境卫生学，2014，博士
【关键词】早期自然流产；FOXP3；CTLA-4；交互作用；调节性T淋巴细胞；

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