葡聚糖基纳米抗癌药物载体的设计与应用

【摘要】现今，癌症已经成为人类健康的最大威胁之一。在癌症的诸多治疗方法之中，化疗依然是主要的治疗方法之一。然而常用的小分子化疗药物存在着水溶性差，体内半衰期短，没有靶向性，药物利用率低，毒副作用较大和面临癌细胞多药耐药性等严峻挑战。为克服这些问题，我们针对性的设计了一系列的可降解的葡聚糖基纳米载药体系。并分别对它们在增加药物溶解性，增加药物半衰期，降低毒副作用，靶向能力等方面的作用进行了评估。具体如下（1）通过高效的点击反应合成了一系列的葡聚糖-聚己内酯两嵌段共聚物。考察了共聚物的胶束行为，通过透射电镜和动态光散射测定了胶束的粒径大小。并以阿霉素作为药物模型制备了载药胶束，考察了载药胶束的体外模拟释放及抑制癌细胞增殖的效果。通过激光共聚焦和流式细胞实验评价了载药胶束的细胞内吞效率和细胞内释放情况。实验结果表明：葡聚糖-聚己内酯共聚物有很好的球形形貌，粒径可调。而载药胶束有很好的增加药物溶解性，增加药物半衰期，降低毒副作用的效果，对癌细胞增殖有一定的抑制作用。（2）为克服小分子药物靶向性差，毒副作用大的缺陷，进一步将靶向小分子叶酸和半乳糖键合在葡聚糖-聚己内酯共聚物上。进而考察了靶向葡聚糖-聚己内酯载药胶束的体外释放行为及抑制癌细胞增殖的效果。随后通过激光共聚焦和流式细胞实验评价了载药胶束的细胞内吞效率和细胞内释放情况。结果表明：靶向载药胶束在其对应受体过表达的细胞中，有较好的抑制癌细胞增殖的效果，细胞内吞效率和细胞内释放速率。（3）化疗治疗中提高药物的利用率和治疗效果十分重要。环境响应性纳米载体可以根据人体微环境的变化控制载体在指定的部位迅速释放，增加药物局部浓度，提高药物利用率。我们设计了两种基于葡聚糖的细胞微环境pH响应的两嵌段共聚物并以其包载阿霉素。通过透射电镜和动态光散射测定了胶束在不同pH下的粒径变化。结果表明：胶束有很好的pH响应性。pH载药胶束有较快的释放速率和较好的抑制癌细胞增殖的效果，并且细胞内吞效率高，细胞内释放迅速。因此，这两种能在细胞内加速释放的载药胶束有作为抗癌药物载体的应用前景。（4）近年来，多功能化纳米抗癌药物载体发展迅速。多功能纳米载体被寄望于能有效增加药物疗效，提高癌症治疗的实际效果。多功能纳米载体主要包括具有增加药物肿瘤部位识别和富集的靶向基团，可以追踪载体的成像因子，智能性的释放行为等等。然而成本和回报的比率可能限制多功能化纳米抗癌药物载体的发展。多功能化意味着更复杂，更高的成本及更难体内的安全评估。为克服这一问题，我们设计了一种基于主客体作用的模块化的多功能纳米载体，苯并咪唑接枝在葡聚糖侧基作为骨架，同时预先合成很多基于环糊精的多功能模块，针对不同的治疗需求，选择对应的模块与骨架组成响应的纳米载体。这种模块化的载体给设计多功能化的纳米载体提供了新的思路。通过本文的研究，希望能够对葡聚糖基抗癌药物载体设计与应用的基本科学问题，新型策略等提供基础性的实验依据和新思路，为抗癌药物载体的设计与应用奠定基础。
【作者】张喆；
【导师】陈莉；
【作者基本信息】东北师范大学，高分子化学与物理，2014，博士
【关键词】抗癌药物载体；葡聚糖；靶向载体；载药胶束；

【参考文献】
[1]樊晓平,罗熊,易晟,张航.复杂环境下基于蚁群优化算法的机器人路径规划[J].控制与决策,2004,02:166-170.
[2]王镝.模糊控制在宝钢新型液压伺服机构中的应用[D].东北大学,模式识别与智能系统,2010,硕士.
[3]刘爱平.铜版画的肌理语言[D].内蒙古师范大学,美术学,2012,硕士.
[4]杨子江.我国建设“数字渔业”的SWOT分析[J].中国渔业经济,2004,05:23-25.
[5]刘云剑.民族地区高校学习型党组织建设的思考[D].内蒙古师范大学,行政管理（专业学位）,2012,硕士.
[6]黄正昱.EEG监测对昏迷患者临床预后的提示[D].北京协和医学院,临床医学,2014,博士.
[7]邓爽.基于模块组合的金融服务创新模式研究[D].浙江大学,2008.
[8]柴国兵.表面形态仿生刀具对不锈钢材料切屑形态的影响[D].宁波大学,机械电子工程,2013,硕士.
[9]秦伟军.玉米芯生产乙醇工艺研究[D].天津科技大学,发酵工程,2010,硕士.
[10]高宝军.内蒙古甜菜产业发展及对策研究[D].中国农业科学院,农村与区域发展（专业学位）,2012,硕士.
[11]李菲.片上网络的FPGA实现及其在4G系统中的应用研究[D].西安电子科技大学,电子与通信工程,2011,硕士.
[12]马俊杰.股利政策是否迎合了投资者的偏好[D].北京工商大学,会计学,2012,硕士.
[13]孙琪娟,徐军礼,孙长顺.天然瓜尔胶改性研究[J].当代化工,2014,10:1971-1973.
[14]于靓.我国食品安全监管部门分工制度合理性分析[D].上海交通大学,公共管理,2013,硕士.
[15]陈小玲.清化饮对慢性胃炎脾胃湿热证胃黏膜蛋白的影响[D].福建中医药大学,中西医结合临床（专业学位）,2014,硕士.
[16]王俏尹.创业者风险控制能力、创业自我效能与新创企业成长[D].浙江理工大学,企业管理,2014,硕士.
[17]董彬.逮捕适用的风险控制研究[D].安徽大学,法律,2012,硕士.
[18]GaoLuan.An Adaptive Approach to Code-switching in Go Lala Go![D].西安外国语大学,外国语言学及应用语言学,2013,硕士.
[19]汪菲.我国城市社区自治中存在的问题及其对策研究[D].苏州大学,政治学理论,2012,硕士.
[20]刘仕华.论我国审前羁押适用条件的立法完善[D].华中科技大学,经济法,2013,硕士.
[21]黄茶香.布里渊散射分布式光纤传感系统的传感信息提取方法研究[D].南昌航空大学,通信与信息系统,2013,硕士.
[22]王纪鑫.Ag—Ln(Ln=La,Ce,Gd)液态合金短程有序性的热力学讨论[J].金属学报.1993(11)
[23]王文韬.改进的高速铁路安全状态协同监测数据处理方法研究[J].计算机测量与控制,2014,12:3853-3856+3873.
[24]王白石.脂肪干细胞对皮瓣血运作用的研究[D].中国人民解放军医学院,外科学,2013,硕士.
[25]王建民.鳖甲化坚汤联合替吉奥治疗老年晚期胃癌气血两虚证临床观察[D].黑龙江中医药大学,中西医结合临床（专业学位）,2014,硕士.
[26]刘逸佳.现代婚庆视觉设计中囍字的创新运用[D].苏州大学,艺术设计（专业学位）,2014,硕士.
[27]陈冰玉.论宋代地方司法分权制度[D].西南政法大学,法律史,2012,硕士.
[28]薛放心.矿井回风传热传质及热能效实验研究[D].中国矿业大学,供热供燃气通风及空调工程,2014,硕士.
[29]刘林林.多功能无级调幅振动压路机电液控制系统研究[D].长安大学,机械电子工程,2013,硕士.
[30]李琼.火车站空调气流组织的数值模拟与优化[D].西南交通大学,2005.
[31]胡旋.传播游戏理论视角下我国动漫低俗现象研究[D].湖南师范大学,传播学,2014,硕士.
[32]贾泽鹏.骨折合并延迟性脾破裂：回顾性分析[D].河北医科大学,外科学（专业学位）,2014,硕士.
[33]黄孔文.滇东南老君山地区南捞片麻岩地球化学和年代学及其构造意义[D].中国地质大学（北京）,构造地质学,2013,硕士.
[34]蔡晓艺.泉州市国税系统纳税服务优化研究[D].华侨大学,公共管理（专业学位）,2014,硕士.
[35]谢敏.厦钨公司核心竞争力及提升策略研究[D].华侨大学,工商管理（专业学位）,2013,硕士.
[36]马骏菲.歌剧《卡门》中女中音经典唱段的演唱分析[D].山东师范大学,艺术（专业学位）,2013,硕士.
[37]徐跃.《中华实业界》及其实业救国思想的传播[D].西北大学,传播学,2013,硕士.
[38]张雪.基于SOPC的说话人识别系统的设计与实现[D].东北大学,电路与系统,2010,硕士.
[39]杨金翠.整数上的全同态加密方案及相关问题研究[D].黑龙江大学,应用数学,2013,硕士.
[40]李旭.单侧髌骨粉碎性骨折行髌骨完全切除后对双侧膝关节远期功能的影响[D].河北医科大学,人体解剖与组织胚胎学,2014,硕士.
[41]黄友.基于二次相对评价法的外资并购沪深两市上市公司绩效研究[D].浙江工业大学,2012.
[42]谢文君.无油润滑涡旋压缩机动静涡旋盘的有限元分析[D].兰州理工大学,化工过程机械,2013,硕士.
[43]肖德成.高学历青年群体何以结构性失位？[D].沈阳师范大学,社会学,2013,硕士.
[44]邹先霞.基于C/S模式数据挖掘的研究及其在AEFS中的应用[D].华中师范大学,2001.
[45]傅晓霞,吴利学.技术差距、创新路径与经济赶超——基于后发国家的内生技术进步模型[J].经济研究,2013,06:19-32.
[46]介新宇.论党的依法治国基本方略产生的历史必然性[D].河南大学,中共党史,2004,硕士.
[47]张莉.肝硬化门静脉血栓形成的相关危险因素分析[D].苏州大学,消化系病学,2013,硕士.
[48]朱永武.基于数据挖掘的企业竞争情报系统[J].现代情报,2005,06:168-169+172.
[49]张怡之.儿童福利机构教师队伍建设研究[D].湖南师范大学,教育管理（专业学位）,2013,硕士.
[50]倪小涛.股指期货在我国保险资产管理公司中的运用[D].上海交通大学,工商管理,2013,硕士.