以医院为基础的系统性红斑狼疮病例时空分布及相关气候因素研究

【摘要】背景系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)是自身免疫性疾病的典型,以体内T、B细胞异常活化,炎性因子异常导致免疫系统紊乱,免疫复合物沉积以及大量自身抗体的产生为主要特征。可以造成包括皮肤、粘膜、血液、肾脏、脑、关节等多个系统、多个器官的损伤。继乳腺癌之后,SLE已然成为又一个威胁我国女性健康的重要公共卫生问题。虽然众多学者对SLE做了大量的科学研究,但其发病机制及疾病活动的诱因目前尚未明确,普遍的观点认为SLE是遗传、环境、社会心理及行为方式等多因素综合作用所致的一种多基因遗传病。其中遗传因素为SLE的发病提供了遗传上的易感性,是SLE发生的根本内因,而环境因素则是促发SLE的外因,两者的共同作用导致SLE的发生发展。随着功能候选基因和全基因组关联研究(Genome-WideAssociationStudies,GWAS)相关技术的发展,目前已经发现了几十个新的SLE遗传易感基因。但是SLE的遗传度仅为40%-60%,即使是在相同的遗传背景下,SLE的病例分布仍然存在明显的国家和地区差异。以往的流行病学研究表明,SLE在非洲并不常见,但是生长在欧洲或美国的非裔黑人,其SLE患病率高达207/10万,显著高于白人。总体来看,世界SLE的患病率大约为17/10万～48/10万,美国大约为15/10万～50/10万,欧洲大约为20/10万～40/10万,低于美国。关于亚洲人SLE的流行情况的报道结果差异也比较大,患病率约为30/10万～100/10万,与美国人相近,高于欧洲人。这些研究结果提示我们,除了遗传因素外,必然存在某些环境因素影响SLE病例在国家和地区间的分布。气候因子,作为地理环境的重要组成部分已被证实在诸如类风湿性关节炎以及银屑病等自身免疫性疾病中起重要作用,气温、气压、紫外线等气候因素可以通过影响炎症介质来影响疾病过程。而紫外线作为一个重要的气候因素,一直被认为是诱发狼疮的主要环境因素之一,依此推测,紫外线最强的夏、秋季是狼疮的高发季节。然而也有研究指出SLE疾病活动存在“反季节性”现象,冬春交界因狼疮活动而住院的SLE患者数最多；而夏秋交界因狼疮活动而住院的SLE患者数较少,并与气温等气候因素相关。因而,进一步分析SLE的“时空分布模式”有利于发现影响SLE发生发展的气候因子,从而针对易感人群科学制定“季节性”的诊疗方案。此外,由于SLE是在一定的遗传背景上,在各种环境因素综合作用下所导致的一种多基因遗传病,即使在相同的气候环境下SLE患者的临床表现也各不相同。因此,在研究气候因素对SLE时空分布的影响时,我们还应该考虑遗传因素这个SLE发生的根本内因在疾病进程中的作用。国内外多项研究通过计算贝叶斯因子或Spearman相关系数发现了多个与温度、纬度等气候变量强相关的基因多态性位点,其中包括多个被证实参与了免疫应答的基因多态性位点,气候变量可以通过改变这些位点的等位基因频率分布从而影响其在疾病进程中的作用。例如,纬度可以影响TP53基因多态性位点rs1042522风险等位基因C在癌症患者中的分布；同样的与夏季相对湿度具有强相关性的基因PTGER4的多态性位点rs4613763与克罗恩病相关。尤其是与夏季太阳辐射具有强相关性的基因PCDHl8上游启动子区域的多态性位点rs2313132以及与相对湿度具有强相关性的基因HLA-DQA1的第一内含子区域的一个多态性位点rs2187668被证实与SLE遗传易感性相关。以上研究表明,遗传突变以及气候因子在SLE的发生发展中可能起重要作用。SLE病例分布可能存在显著的时空分布特征,而气候因子可能在这种时空分布中起重要作用。本研究拟通过收集整理安徽省两所大型三甲医院(安徽医科大学第一附属医院、安徽省立医院)不同年限跨度的SLE病例资料和安徽省不同年限跨度的气象数据,探索SLE病例分布的时空特征以及在此过程中气候因子的作用。同时采用病例对照研究,利用SequenomMassArray(?)SNP检测技术,检测SLE患者和正常对照间、不同地貌单元SLE患者组间以及不同临床症状SLE患者组间与气候变量具有强相关性的基因PcDHl8、TP53、HLA-C以及TLR6的SNPsrs2313132、rs1042522、rs10484554和rs5743810等位基因型和基因型频率的分布差异以探讨气候因素与SLE遗传易感性的关联。本课题的完成将有助于发现SLE病例的时空分布特征,发现影响SLE的气候变量并揭示遗传突变在这一过程中的作用,从而进一步揭示SLE的发病机制,为制定SLE新的诊疗方案提供科学依据。目的通过整理分析两所医院SLE病例的时间和空间分布,探索SLE的时空分布特征。通过广义相加模型与多元逐步回归分析发现与SLE相关的气候危险因素。比较与气候因素具有强相关性的基因PCDH18、TP53、HLA-C以及TLR6的SNPsrs2313132、rs1042522、rs10484554和rs5743810在SLE患者和正常对照之间、不同临床表现SLE患者组间以及不同地貌单元SLE患者组间(淮河中游平原、江淮丘陵台地、沿江平原、皖南丘陵山地、皖西丘陵山地)等位基因和基因型频率分布差异,结合地形地貌探讨气候因子与系统性红斑狼疮遗传易感性以及临床症状的关联。从而针对易感人群制定“季节性”的诊疗方案,指导SLE患者及时应对各种不良气候因子可能带来的损伤。方法分三阶段进行研究。第一阶段,分析安徽省立医院、安医附院SLE病例的时空分布。收集安徽医科大学附属省立医院风湿免疫科和安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科2000-2012年间首次发病时间、居住地址以及居住地地形明确的SLE病例资料共计3365例(确定入选SLE病例的首次发病时间,作为新发病例进入统计分析,每个病人只计算一次,避免重复计数)。获取安徽省1：25万数字地图,以县为单位,应用EpiInfo2002软件建立2000-2012年来源于两所医院SLE病例的地理信息数据库；按照地形地貌,对五个地貌单元(淮北平原、江淮波状平原、沿江丘陵平原、皖南丘陵山地、皖西丘陵山地)来源于两所医院的SLE累计病例数进行统计分析,应用SPSS11.0软件中的单因素方差分析比较不同地貌单元累计SLE病例数的差异是否具有统计学意义以及SLE的病例分布是否存在空间聚集性；分别以年、月为单位,整理两所医院2000-2012年SLE每年、每月的新发病例人数,应用SPSS11.0软件中的单因素方差分析统计不同季节来源于两所医院的SLE新发病例数差异是否具有统计学意义,SLE的病例分布是否存在明显的“季节性分布模式”。第二阶段,分析气候变量与SLE的相关性。通过中国气象科学数据共享服务网(http://cdc.cma.goc.cn/)获得安徽省2000-2012气候资料的年值、月值数据集,应用SPSS11.0软件做年气候变量与两所医院年新发SLE病例数的散点图,应用R软件做月气候变量与两所医院月新发SLE病例数的时间序列分布图,利用R软件广义相加模型做月气候变量与月新发SLE病例数的指数平滑图。应用SPSS11.0软件回归分析中的多重共线性诊断方法诊断各气候因素是否存在多重共线性,若各气候变量存在多重共线性则利用主成分分析方法提取主要气候信息,用提取出的气候因子主成分代替原始气候变量。应用SPSS11.0软件中的多元逐步回归分析建立气候变量与新发SLE病例数的多元回归方程。第三阶段,分析与气候变量具有强相关性基因的SNPs对SLE疾病易感性及其临床表现的影响。收集的1470例SLE病例血液样本来源于安徽医科大学附属省立医院风湿免疫科和安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科的门诊和住院患者,所有的患者均符合1997年美国风湿病学会修订的SLE分类标准并由两名副主任以上级别的专科医生确诊。收集的2283例对照为不具备SLE诊断标准中的任何一条、本人及其直系亲属无罹患自身免疫性疾病史、被调查前一个月内身体健康,未使用激素和免疫抑制剂等药物以及无重大疾病史的健康志愿者。在获取研究对象知情同意后,采用课题组自行设计的问卷进行调查,同时抽取5ml外周静脉血,提取基因组DNA。利用SequenomMassArrfly(?)SNP技术检测研究对象PCDHl8.TP53、HLA-C以及TLR6基因的多态性位点rs2313132、rs1042522、rs10484554和rs5743810基因型和等位基因频率分布。采用EpiData3.0以及Epiinfo2002软件双重录入并检错建立数据库；统计分析采用SPSS11.0软件,符合正态分布的定量资料采用均数±标准差表示,χ2检验用于计数资料的分析,t检验用于两组间计量资料的分析,Logistic回归分析用于计算校正性别、年龄等因素后的OR值和P值；哈迪-温伯格平衡(Hardy-Weinbergequilibrium,HWE)的计算采用Stara10.0软件,检验水准α=0.05。结果第一阶段纳入3365例SLE患者病例资料进行两所医院SLE病例的时间分布分析。在进行SLE病例的空间分布统计分析时,考虑到两所医院均坐落于合肥市,两所医院来自于合肥地区的患者数目相对较高,纳入该地区的SLE病例会影响SLE病例空间聚集性的分析,故删除合肥市及三县一郊的SLE病例共911例。(1)两所医院2000-2012年SLE病例共计3365例,年新发SLE病例数整体上呈上升趋势,单因素方差分析并未发现两所医院的SLE病例分布存在明显的季节模式,但每年的6、7月新发SLE病例较多。(2)除合肥市及三县一郊外,来源于两所医院的2454例SLE病例分布在全省的68个地市。按照地貌单元应用SPSS11.0单因素方差分析发现,不同地貌单元的累计SLE病例数差异具有统计学意义(F=6.428,p<0.000),两所医院的SLE病例具有显著的空间聚集性,病例主要集中在安徽省中部平原和西部丘陵山地。第二阶段纳入3365例SLE患者进行SLE与气候变量的相关性分析。按照中国气象数据共享服务网对安徽省气候数据的监测数值,纳入的气候变量有平均风速、最大风速、极大风速、日照时数、日照百分率、平均气压、极端最高气压、极端最低气压、平均气温、平均气温距平、平均最高气温、平均最低气温、极端最高气温、极端最低气温、平均相对湿度、最小相对湿度、降水量以及降水距平百分率。(1)年气候变量与两所医院的年新发SLE病例数散点图(R2=0.903)以及Spearman相关分析(rs=-0.839,p<0.01)表明年平均风速可能与两所医院的年新发SLE病例数线性相关。(2)多重共线性诊断表明年气候变量间存在多重共线性。对年气候变量的主成分分析提取了四个主成分,累计贡献率79.798%。其中第一主成分反应了年平均气压、年平均气温、年平均最高气温、年平均最低气温、年平均气温距平、年平均相对湿度、年最小相对湿度、年最大风速、年极大风速,主要反映的是气压、气温、湿度信息；第二主成分主要反映了年降水量、年日照时数、年日照时数百分率,主要反映的是日照和降水信息；第三主成分主要反映了年极端最高气压、年极端最高气温、年极端最低气温,主要反映的是极端气压、气温信息,第四主成分主要反映了年极端最低气压、年平均风速,主要反映的是风速信息。(3)多元逐步回归分析表明年气候变量的第一主成分(主要反映的是气压、气温、湿度信息)(p<0.05)、第四主成分(主要反映的是风速信息)(p<0.01)与两所医院的年新发SLE病例数的对数值负相关,建立年气候变量主成分与两所医院的年新发SLE病例数的回归方程为：Log(numberofyearlySLEpatients)=2.371-0.165Component4-0.096Component1。(4)月气候变量与两所医院的月新发SLE病例数的时间序列分布图表明风速、气压、相对湿度可能与两所医院的月新发SLE病例数负相关；气温、降水量可能与两所医院的月新发SLE病例数正相关。(5)月气候变量与两所医院的月新发SLE病例数的指数平滑图表明温度与两所医院的月新发SLE病例数之间呈现非线性关联,温度超过20℃时,SLE发病的风险开始增加较快,到约27℃时达到最高点,随后下降；平均风速与两所医院的月新发SLE病例数之间呈现非线性关联,风速超过2.2米／秒时,SLE发病的风险开始快速减少；降水与两所医院的月新发SLE病例数之间呈现非线性关联,降水超过150毫米时,SLE发病的风险开始增加较快,到200毫米时打到最高点,随后下降；气压与两所医院的月新发SLE病例数之间呈现非线性关联,气压超过1010百帕时,SLE发病的风险开始快速增加。(6)多重共线性诊断表明月气候变量间存在多重共线性。对月平均气候变量的主成分分析提取了三个主成分,累计贡献率为78.46%。其中第一主成分反应了月平均气压、月极端最高气压、月极端最低气压、月平均气温、月平均最高气温、月平均最低气温、月极端最高气温、月极端最低气温、月降水量,主要反映的是气压、气温、降水量信息；第二主成分主要反映了月日照时数、月日照时数百分率、月平均相对湿度、月最小相对湿度,主要反映的是日照和湿度信息；第三主成分主要反映了月平均风速、月最大风速、月极大风速,主要反映的是风速信息。(7)多元逐步回归分析表明月气候变量主成分三(主要反映的是风速信息)(p<0.01)与两所医院的月新发SLE病例数的对数值负相关,月气候变量主成分一(要反映的是气压、气温、降水量信息)(p<0.01)与两所医院的月新发SLE病例数的对数值正相关。建立年气候变量主成分与两所医院的月新发SLE病例数的回归方程为：Log(numberofmonthlySLEpatients)=21.548-4.377Componen3+3.647Component1。第三阶段纳入1470例SLE患者、2283例健康对照。利用SequenomMassArray(?)SNP技术检测研究对象中与气候变量具有强相关性的基因PCDH18、TP53、HLA-C以及TLR6的SNPsrs2313132、rs1042522、rs10484554和rs5743810基因型以及等位基因频率。(1)HWE检验4个SNP位点rs2313132、rs1042522、rs10484554和rs5743810在SLE病例、对照组中均已达到遗传平衡(rs23132:x2=0.021,p:0.8851;rs1042522:x2=0.198,p=0.6567;rs10484554:x2=0.366,p=0.5454;rs5743810:x2=0.013,p=0.9081)(2)与气候变量具有强相关性基因的单核苷酸多态性与SLE遗传易感性的关联a)PCDH18基因rs2313132位点GG、AG和AA三种基因型频率在1470例SLE患者组中分别为1例(0.07%)、106例(7.21%)和1363例(92.72%),在2283例对照组中分别为2例(0.09%)、138例(6.04%)和2143例(93.87%),该位点的等位基因和基因型频率在病例组和对照组中差异均无统计学意义(P>0.05)；b)HLA-C基因rs10484554位点TT、CT、CC三种基因型频率在1470例SLE患者组中分别为22例(1.50%)、290例(19.73%)和1158例(78.77%),在2283例对照组中分别为31例(1.36%)、445例(19.49%)和1807例(79.15%),该位点的等位基因和基因型频率在病例组和对照组中差异均无统计学意义(P>0.05)；c)TLR6基因rs5743810位点CT、CC两种基因型频率在1470例SLE患者组中分别为8例(0.54%)和1462例(99.46%),在2283例对照组中分别为11例(0.48%)和2272例(99.52%),该位点的等位基因和基因型频率在病例组和对照组中差异均无统计学意义(P>0.05)；d)TP53基因rs1042522位点CC、GC、GG三种基因型频率在1470例SLE患者组中分别为269例(18.30%)、694例(47.21%)和507例(34.49%),在2283例对照组中分别为465例(20.37%)、1119例(49.01%)和699例(30.62%),病例组与对照组等位基因和基因型频率差异均有统计学意义(Cvs.G:P=0.01,OR=0.89,95%CI:0.81-0.97;CCvs.GG:P=0.02,OR=0.80,95%CI:0.66-0.96;GCvs.GG:P=0.04,OR=0.86,95%CI0.74-0.99)。(3)与气候变量具有强相关性基因的单核苷酸多态性与SLE患者临床症状的关系a)PCDH18基因rs2313132位点与SLE临床症状的白细胞降低(Gvs.A:P=0.03,OR=1.65,95%CI:1.04-2.63;AGvs.AA:P=0.02,OR=1.78,95%CI1.10-2.86)有关,与其他临床症状均无关；b)TP53基因rs1042522位点与SLE临床症状的盘状红斑(Cvs.G:P=0.04,OR=1.25,95%CI:1.00-1.55;CCvs.GG:P=0.04,OR=1.54,95%CI:1.01-2.36)有关,与其他临床症状均无关；c)HLA-C基因rs10484554位点与SLE临床症状的白细胞降低(TTvs.CC:P=0.03,OR=2.77,95%CI:1.11-6.89)、脱发(TTvs.CC:P=0.04,OR=2.46,95%CI:1.05-5.74)和发热(Tvs.C:P<0.00,OR=1.51,95%CI:1.17-1.95;TTvs.CC:P<0.00,OR=3.97,95%CI:1.70-9.27)有关,与其他临床症状均无关；d)TLR6基因rs5743810位点与SLE临床症状的心包炎(Tvs.C:P=0.04,OR=8.09,95%CI:1.62-40.53;CTvs.CC:P=0.01,OR=8.26,95%CI:1.62～41.60)、口腔溃疡(Tvs.C:P=0.01,OR=7.33,95%CI:1.44-25.41;TTvs.CC:P=0.01,OR=7.39,95%CI:1.44-25.80)和光敏感(Tvs.C:P=0.03,OR=6.04,95%CI:1.44-25.41;TTvs.CC:P=0.01,OR=6.10,95%CI:1.44～25.80)有关,与其他临床症状均无关。(4)与气候变量具有强相关性基因的SNPs位点等位基因和基因型在不同地貌单元SLE患者中的分布差异PCDH18基因rs2313132位点(x2=17.58,P0.025)、HLA-C基因rs10484554位点(x2=17.49,P=0.025)和TLR6基因rs5743810位点(x2=3116.75,P<0.000)在不同地貌SLE患者中的分布差异具有统计学意义；TP53基因的位点rs1042522(x2=4.83,P=0.776)在不同地貌SLE患者中的分布差异不具有统计学意义；结论1.未发现来源于两所医院的SLE病例分布存在明显的季节模式,但每年的6、7月新发SLE病例较多。五个地貌单元间的累计SLE病例数差异具有统计学意义,两所医院的SLE病例具有显著的空间聚集性,病例主要集中在安徽省中部平原和西部丘陵山地。影响SLE的主要气候因素有气压、气温、降水量和风速。2.与冬季最小温度、纬度、夏季短波辐射具有强相关性的基因TP53的多态性位点rs1042522与中国人群SLE的遗传易感性相关3.与夏季太阳辐射具有强相关性的基因PCDH18基因rs2313132位点与SLE临床症状的白细胞降低相关；与冬季最小温度、纬度、夏季短波辐射具有强相关性的基因TP53基因rs1042522位点与SLE临床症状的盘状红斑相关；与夏季相对湿度具有强相关性的基因HLA-C基因rs10484554位点与SLE临床症状的白细胞降低、脱发和发热相关；与冬季太阳辐射具有强相关性的基因TLR6基因rs5743810位点与SLE临床症状的心包炎、口腔溃疡和光敏感相关。4.PCDH18基因rs2313132位点、HLA-C基因rs10484554位点和TLR6基因rs5743810位点在不同地貌SLE患者中的分布差异具有统计学意义。以上这些结果提示基因、环境相互作用共同增加了发生SLE的风险。
【作者】杨洁；
【导师】叶冬青；
【作者基本信息】安徽医科大学，流行病与卫生统计学，2014，博士
【关键词】系统性红斑狼疮；基因；单核苷酸多态性；气候因子；时空分布；病例对照研究；

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