中国汉族人群ENaC相关基因对血压长期变化的影响及冷加压试验血压反应的连锁和关联研究

【摘要】第一部分中国汉族人群ENaC相关基因对血压长期变化的影响背景和目的血压升高是全球心血管病和死亡的首要危险因素。肾脏的上皮钠通道(ENaC)介导钠的重吸收,在调节水盐平衡和血压方面发挥关键作用。ENaC相关基因是研究高血压遗传机制的重要候选基因。我们将基于家系随访资料,检验ENaC相关基因单核苷酸多态性(SNPs)与血压长期变化及高血压发病的关系。研究对象和方法研究对象来自“盐敏感性研究遗传流行病学协作网络”(GeneticEpidemiologyNetworkofSaltSensitivity,GenSalt)。GenSalt研究始于2003年-2005年,在中国北方农村对18-60岁成年人进行血压水平筛查,最终纳入658个家系3142名汉族研究对象,完成基线研究。后续开展两次随访研究。基线及每次随访均使用随机零点血压计测量血压。剔除341例失访样本和46例基因型信息缺失样本后,本研究最终纳入2755例研究对象进入关联分析。研究挑选了编码ENaC相关基因(SCNN1A、SCNN1G和SCNN1B基因)的43个标签SNPs,应用混合线性模型检验其与血压长期变化的关联。排除基线高血压患者(N=625)之后,对剩余2130例研究对象采用广义混合线性模型检验上述SNPs对高血压发病的影响。另外,我们应用截点乘积法对ENaC相关基因与血压变化及高血压发病的关系进行gene-based关联分析。全部统计分析结果使用Bonferroni方法进行多重检验校正。结果经过平均7.4年的随访,研究对象的收缩压(SBP)和舒张压(DBP)均升高,约33%的研究对象发生高血压。SCNN1A基因的SNP位点rs11064153和SCNN1G基因的SNP位点rs4401050与SBP长期变化相关,且多重校正后有统计学意义(P分别为5.8×104和0.001)。这两个SNPs位点也与DBP长期变化关联,但没有达到统计学意义(P分别为0.024和0.005)。SNP位点rs11064153也与高血压发病相关(P=0.017)。在gene-based多个位点的关联分析中,研究发现SCNN1G基因多个位点作为整体与SBP长期变化相关(P=2.0×104)。结论我们首次发现位于SCNN1A和SCNN1G基因的常见SNPs位点与中国汉族人群血压长期变化显著相关。同时,与单个位点的关联分析结果一致,gene-based多个位点的关联分析也显示SCNN1A基因和SCNN1G基因影响SBP长期变化。本研究提示ENaC相关基因区域的常见变异位点可能在血压长期调节中发挥重要作用。后续的重复验证研究及功能实验研究,将有助于找到ENaC基因区域的功能位点。第二部分中国汉族人群冷加压试验血压反应的连锁和关联研究背景和目的人体受到寒冷刺激可以激发交感神经兴奋,引起血管收缩而使血压升高。心血管系统对寒冷刺激的反应性与心血管疾病发病风险相关。冷加压试验血压反应是评价心血管系统对寒冷应激状态反应性的重要指标。但是,与冷加压试验血压反应相关的遗传机制尚未阐明。本研究通过全基因组连锁分析和区域关联分析旨在确定冷加压试验血压反应的遗传机制。研究对象和方法GenSalt研究中对1961例研究对象开展了冷加压试验。冷加压试验要求研究对象将左手浸没在冰水浴中1分钟,测量冷加压试验前后的血压值。冷加压试验血压反应的定义为冷加压试验刚结束时(第0分钟)的血压值减去冷加压试验前的血压值。本研究根据基因组微卫星遗传标记进行全基因组连锁分析,应用Merlin软件估计亲缘一致性(IBD),由SOLAR软件进行多点数量性状连锁分析获得LOD值。对于LOD≥2的连锁区域,将该区域的SNPs进行基因分型,并应用混合线性模型进行单个SNP位点与冷加压试验血压反应的遗传关联研究。另外,应用截点乘积法进行gene-based关联分析。所有分析调整年龄、性别、BMI和地区。结果染色体20p13-20p12.3是冷加压试验血压反应的潜在连锁区域。该区域中,连锁分析显示,对于冷加压试验的SBP反应,其LOD最大值为2.37。在20p13区域,邻近SMOX基因5’端的SNP位点rs2326373,与冷加压试验的DBP反应和MAP反应相关,且有统计学意义(P值分别为4.6×10-5和8.8×10-6)。该位点不同基因型GG、GA和AA个体,冷加压试验的DBP反应分别为6.83(95%CI：6.44,7.23,),4.11(95%CI：2.83,5.40)和4.22(95%CI:3.13,5.32)mmHg;冷加压试验的MAP反应分别为8.97(95%CI：8.56,9.38,),6.48(95%CI：5.27,7.69)和3.92(95%CI:2.80,5.03)mmHg。SBP反应在三种基因型间也呈现相似的下降趋势。另外,gene-based关联分析显示MCM8基因和SLC23A2基因与冷加压试验的SBP反应相关(P值分别为4.0×104和2.7×10-4)；MCM8基因和STK35基因与冷加压试验的MAP反应相关(P值分别为1.5×104和5.0×10-5)。结论我们发现染色体20p13-20p12.3区域是冷加压试验血压反应的潜在连锁区域。该区域内,邻近SMOX基因的一个遗传标记位点与冷加压试验的SBP反应、DBP反应、MAP反应均相关,且关联方向一致。另外,gene-based关联分析结果显示MCM8、SLC23A2和STK35基因与冷加压试验血压反应相关。本研究结果尚需要其他人群的重复验证。
【作者】杨学礼；
【导师】顾东风；
【作者基本信息】北京协和医学院，流行病与卫生统计学，2014，博士
【关键词】血压变化；上皮钠通道；单核苷酸多态性；gene-based关联分析；冷加压试验的血压反应；全基因组连锁分析；遗传关联分析；

【参考文献】
[1]岳文典.公共外交视阈下中国传统文化的价值分析[D].中共中央党校,国际政治,2014,博士.
[2]赵哲媛.婴幼儿血管瘤组织中β2受体的表达分布及意义[D].华中科技大学,外科学,2013,硕士.
[3]李志军,王善平.货币政策、信息披露质量与公司债务融资[J].会计研究,2011,10:56-62+97.
[4]包茹.昌吉市土地利用变化预测研究[D].新疆大学,地理学,2013,硕士.
[5]晋潇.胸导管引流及丹参多酚酸对重症急性胰腺炎肾损伤影响的实验研究[D].河北医科大学,外科学,2014,硕士.
[6]初航.儿童化教育取向下本科小学教育专业课程设置探究[D].沈阳师范大学,课程与教学论,2014,硕士.
[7]王秀.基于ROSTA减振支撑的振动筛动态及声学特性研究[D].中国矿业大学,机械设计及理论,2014,硕士.
[8]黄凯.城市融入视角下流动人口的社区教育问题与对策研究[D].华东理工大学,公共管理（专业学位）,2014,硕士.
[9]刘瑛.miRNA-141调控Tiam1基因在肝癌转移中的作用机制[D].南方医科大学,肿瘤学,2014,博士.
[10]程晶晶.上市公司信息披露违规的处罚效果研究[D].天津财经大学,会计学,2012,硕士.
[11]巩志磊.农户采用机械收获玉米行为的影响因素研究[D].浙江大学,农业经济管理,2014,硕士.
[12]杨萍.面向对象的分布式冗余服务管理系统[D].河北大学,计算机及应用,2003,硕士.
[13]邢玉良.大面积超长有机微米线阵列的制备及其在光电探测器上的应用研究[D].苏州大学,无机化学,2014,硕士.
[14]王曦.天津海上搜救的经济投入与社会效益的对比与分析[D].大连海事大学,交通运输工程,2014,硕士.
[15]胡奇志.近现代成都区域空间结构演变研究[D].西南交通大学,建筑与土木工程,2014,硕士.
[16]李志杰.中美两国在对方全国民调中的形象研究[D].北京外国语大学,英语语言文学,2014,硕士.
[17]方刚.玉华煤矿矿井突水机理研究[D].西安科技大学,矿产普查与勘探,2014,硕士.
[18]陈桂芳.煤在超临界水反应过程中的污染物迁移特性研究[D].山东大学,热能工程,2014,博士.
[19]沈菲菲.基于跨国公司的文化管理研究[D].陕西科技大学,企业管理,2013,硕士.
[20]文燕清.高等教育地方化背景下省级高等教育质量监控研究[D].广西师范大学,高等教育学,2013,硕士.
[21]冯婷婷.雷达微弱目标长时间积累技术研究[D].杭州电子科技大学,控制工程,2014,硕士.
[22]高朋.大庆油田创业集团发展战略研究[D].武汉科技大学,工商管理,2012,硕士.
[23]聂永红.项集间关联规则的挖掘[J].广西工学院学报,2001,01:66-69.
[24]王艺枞.中国货币政策传导渠道的产业非对称性研究[D].上海大学,数量经济学,2013,硕士.
[25]陈智翔.我国景区上市公司资本运营模式优化研究[D].云南财经大学,MPAcc,2014,硕士.
[26]毕思文.数字人体信息模型[J].中国医学影像技术,2003,S1:52-56.
[27]刘玲玲.阿育魏实化学成分及其生物活性研究[D].新疆大学,分析化学,2013,硕士.
[28]陈道玲.近代民间袍服传统工艺研究[D].江南大学,服装设计与工程,2012,硕士.
[29]曾过房.元宝山发电厂人力资源激励机制的探讨[D].大连理工大学,工商管理,2003,硕士.
[30]张涛.C2经椎弓根拉力螺钉内固定术治疗Hangman骨折的临床研究[D].苏州大学,骨外科（专业学位）,2014,硕士.
[31]张祺熙.中国上市公司财务灵活性及其对企业业绩的影响[D].西南交通大学,金融学,2014,硕士.
[32]周再生,吴素红,叶晴.两种新型联合血液净化方法治疗中、晚期重型肝炎的临床研究[J].透析与人工器官,2014,03:1-5.
[33]乔媛媛.试论章太炎的新法家思想[D].浙江工商大学,专门史,2012,硕士.
[34]邱迟.中国拓展东盟国际工程承包市场研究[D].天津财经大学,国际贸易学,2012,硕士.
[35]袁银奇.船用导航雷达发射机的研究[D].西安科技大学,通信与信息系统,2013,硕士.
[36]谭迎春.基于DIBR的2D转3D关键技术研究[D].重庆大学,信号与信息处理,2014,硕士.
[37]严校平.基于染料电聚合修饰的青霉素酶生物传感器的研究[D].安徽工程大学,发酵工程,2012,硕士.
[38]林娜.石墨烯-RuO_2复合材料的制备及在超级电容器中的电化学性能[D].天津大学,应用化学,2013,硕士.
[39]赵琳琳.青海地区藏、汉族女性乳腺癌组织中VEGF-C和COX-2的表达及其意义[D].青海大学,外科学,2013,硕士.
[40]翟荣荣.组胺对于HIV-1肠道黏膜感染的作用研究[D].南京医科大学,临床检验诊断学,2013,硕士.
[41]张娟.肌皮瓣带蒂移植术后血运重建的相关实验研究[D].第四军医大学,外科学（专业学位）,2014,硕士.
[42]嘉红云.单纯性肥胖儿童肾素血管紧张素系统与心血管疾病易患因素的关系探讨[D].山西医科大学,小儿心血管内科,2002,硕士.
[43]王宝英.新生儿窒息心肌损伤标志物变化及磷酸肌酸钠早期干预的研究[D].吉林大学,儿科学,2014,硕士.
[44]刘慧.文化遗产传播体系构建研究[D].厦门大学,新闻学,2014,硕士.
[45]曲学玲.AhR对子宫内膜癌增殖与侵袭能力影响的实验研究[D].大连医科大学,病理学与病理生理学,2014,博士.
[46]祝斌野.七节骨推拿方向的临床效应研究[D].成都中医药大学,针灸推拿学,2012,硕士.
[47]郝艳莉.基于DM6446的音频信号识别系统的研究[D].哈尔滨理工大学,测试计量技术及仪器,2012,硕士.
[48]王爱萍.山西省社区体育服务现状调查与对策研究[D].山西师范大学,体育人文社会学,2014,硕士.
[49]应时辉,彭济根,郑开杰,乔红.含各向异性尺度形变数据集匹配问题的Lie群方法[J].自动化学报,2009,07:867-874.
[50]宋虎.低碳经济下绿色成本管理模式研究[D].沈阳理工大学,会计学,2012,硕士.