Th17细胞相关炎症因子与冠心病及动脉硬化关系的研究
【摘要】第一部分Th17细胞相关炎性因子与冠心病关系的研究研究背景动脉粥样硬化是一种炎症性疾病,以淋巴细胞参与为特征的适应性免疫在动脉粥样硬化的发生发展过程中发挥了重要作用。近年来,以分泌IL-17a为特征的Th17细胞亚群成为研究的热点,多项研究证实了其在多种慢性炎性疾病中的关键作用。在Th17细胞的分化过程中,IL-6发挥着核心的作用。IL-6不但能和特定细胞上特异性的IL-6受体结合,还能通过游离的IL-6受体(solubleIL-6receptor,sIL-6R)发挥作用。膜表面的IL-6受体能被聚素金属蛋白酶17(Disintegrinandmetalloproteinase17,ADAM17)剪切形成游离的sIL-6R。本研究的目的在于通过对冠心病病人血浆中ADAM17、IL-6、sIL-6R、IL-17a以及血中Th17等指标的检测,探讨IL-6的远距信号传导系统在Th17分化过程中的作用,并研究它们与冠心病患者冠脉病变稳定性及病变严重程度之间的关系,从而探讨它们在冠心病中的作用。研究方法共入选患者164名,所有患者均行冠状动脉造影检查。依据冠状动脉造影结果诊断冠心病并结合病人临床表现分为3组：对照组(n=65)、稳定性心绞痛(Stableangina,SA)组(n=55)及不稳定心绞痛(Unstableangina,UA)组(n=44)。本研究未纳入急性ST段抬高及非ST段抬高心肌梗死患者。采用ELISA方法检测外周血浆中ADAM17、IL-6、IL-17、IL-23及sIL-6R浓度,采用流式细胞方法检测患者外周血内Th17细胞占总Th细胞的的比例。采用SYNTAX评分评估冠状动脉病变严重程度。研究结果各组之间血浆ADAM17、IL-17a、IL-6、sIL-6R以及IL-23无显著统计学差异。多因素分析显示血浆IL-17a水平与服用β受体阻滞剂及大内皮素1、IL-6、IL-23和sIL-6R水平存在明显统计学关联(p依次为0.002、0.013、0.007、0.032及<0.001)。ADAM17与sIL-6R之间存在明显关联(r=0.919,p<0.001),进一步的曲线回归显示两者呈指数关系。IL-17a与IL-6无明显相关性,与sIL-6R及ADAM17呈现明显相关(p均<0.05)。各组之间Th17a细胞占Th细胞的比例无明显统计学差异。多因素分析显示Thl7a细胞占Th细胞的比例在SA及UA组均明显高于对照组(p=0.256、0.263,p=0.028、0.016),而且其还与阿司匹林、β受体阻滞剂使用及冠心病家族史等有关(p依次为<0.001、0.002及0.013)。外周血中Th17a细胞占Th细胞的比例与IL-17a的血浆水平呈明显相关(r=0.283,p=0.006)。Th17a细胞占Th细胞的比例与ADAM17的血浆浓度呈现明显的正相关(r=0.263,p=0.014)。利用血常规测得的淋巴细胞计数,结合流式细胞检测得到的Thl7a淋巴细胞比例,计算得到单位体积血内Th17a淋巴细胞计数。三组之间Thl7a细胞计数存在明显统计学差异(p=0.044)。IL-6与SYNTAX评分呈现明显正相关(r=0.31,p=0.026)。在校正了年龄、性别、BMI、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、冠心病家族史等危险因素后,IL-6与SYNTAX评分之间仍存在明显相关(F=8.709,p=0.006)。研究结论Th17细胞在不稳定心绞痛病人中明显升高,提示其在冠脉病变不稳定过程中发挥了一定的作用；而炎症因子IL-6水平与冠状动脉病变程度存在相关性,提示其可能促进冠脉病变进展。IL-6游离受体sIL-6R与Th17及IL-17a的相关性则提示sIL-6R可能在冠心病患者Th17的分化及IL-17a的分泌中发挥重要作用。而对于sIL-6R而言,ADAM17水平与其明显相关,提示前者对于sIL-6R生成发挥了重要作用。一些药物的应用如β受体阻滞剂及阿司匹林以及内皮功能相关的因子如内皮素,均可能影响冠心病病人Th17的分化及IL-17a的分泌。第二部分Th17细胞及白介素17在冠心病中作用的荟萃分析研究背景近年来,以分泌IL-17a为特征的Thl7细胞亚群成为研究的热点,多项研究证实了其在多种慢性炎性疾病中的关键作用,其中包括动脉粥样硬化。然而,关于Th17及其产物IL-17与冠心病关系研究的结果之间存在着差异。了解Th17及IL-17与冠心病关系,对于明确炎症在冠心病发生发展过程中的作用机制非常重要。本研究的目的在于通过对Th17及IL-17与冠心病关系研究相关文献的系统综述以及meta分析,探讨Th17及IL-17在冠心病发生发展中的作用。研究方法使用Th17、IL-17、interleukin17、coronaryheartdisease、coronaryarterydisease、acutecoronarysyndrome、myocardialinfarction、angina等检索词对PubMed、Embase以及CochraneLibrary数据库进行了文献的检索。研究入选标准包括(1)横断面研究设计；(2)入选病例均大于18岁；(3)入选了冠心病病人,并依据其临床症状(稳定性心绞痛(stableangina,SA)、不稳定心绞痛(unstableangina,USA)、急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction,AMI)或急性冠脉综合症(acutecoronarysyndrome,ACS))进行分组,同时设置了对照组；(4)冠心病须经冠状动脉检查(造影或者CT)明确；(5)病人采集外周血并检测其IL-17水平和／或Th17细胞在T细胞中的比例(Th17细胞定义为表面抗原CD3及CD4染色阳性,且细胞内IL-17染色阳性)。采用标准化均差(standardizedmeandifference,SMD)及其95%可信区间(confidenceintervals,CI)作为统计指标。利用Q检验及I检验比较各个研究之间的异质性,并对研究结果进行敏感性分析。研究结果研究共入选了12项研究共计941例病人。在综合所有研究结果后,SA病人血IL-17水平与对照组相比未见升高(SMD=0.66,95%CI-0.06至1.38,p=0.07),但UA及AMI组升高明显(SMD=2.81,95%C10.98至4.64,p=0.003；SMD=2.99,95%CI1.12至4.86,p=0.002)。进一步比较发现,SA、UA及AMI组血IL-17水平呈现递增趋势。ACS组病人血IL-17水平较SA组升高明显(SMD=2.19,95%CI1.08至3.30,p<0.001)。在综合所有研究结果后,SA、UA及AMI组病人血Th-17细胞占CD4+T细胞比例水平对照组相比均明显升高(SMD=1.14,95%CI0.59至1.69,p<0.001;SMD=5.32,95%CI3.21至7.44,p<0.001；SMD=5.54,95%CI3.09至7.98,p=<0.001)。进一步比较发现,SA、UA及AMI组血Th-17细胞水平呈现递增趋势。ACS组病人血Th-17细胞水平较SA组升高明显(SMD=3.95,95%CI2.43至5.46,p<0.001)。敏感性分析结果显示,无论是对于血IL-17还是Th17细胞水平,我们得到的结果不受单个研究结果的影响,证实了结果的稳定性。研究结论对相关文献的荟萃分析显示Th17细胞及其产物IL-17与冠心病及其临床表现呈现相关性,提示其在在冠心病动脉粥样硬化斑块的形成进展以及不稳定状态的形成过程中发挥了一定的作用。第三部分Th17细胞相关炎性因子与颈动脉内中膜厚度、动脉脉搏波速度及臂踝指数关系的研究研究背景动脉硬化是多种心脑血管病的危险因素。目前有多种方法用于临床中动脉弹性功能以及结构的检查,如脉搏波传导速度(Pulsewavevelocity,PWV)、动脉内中膜厚度(Intima-mediathickness,IMT)以及踝臂血压指数(ankle-brachialindex,ABI)。这些无创检测的指标从功能及结构等方面反映了主动脉壁及外周动脉壁的变化,从而为各种人群包括尚无明显临床症状的人群提供了有效的危险分层手段。动脉硬化与多种因素有关,研究提示,炎症在其发生发展过程中起着重要作用。本研究的目的在于通过对血浆中ADAM17、IL-6、sIL-6R、IL-17a以及血中Thl7等炎症指标与PWV、ABI及IMT等血管病变功能及结构检测结果之间关系的研究,探讨上述炎性指标在动脉硬化发展中的作用。研究方法共入选患者160名,检测入选患者的baPWV、ABI以及IMT。采用ELISA方法检测ADAM17、IL-6、IL-17、IL-23及sIL-6R。研究结果相关性分析发现ADAM17、sIL-6R等炎症指标与IMT存在明显正相关(r=0.17,0.21,;p=0.027,0.007)。而ADAM17、sIL-6R、IL-6、IL-17a和IL-23等炎症指标与baPWV及ABI之间均无明显相关性。在校正了年龄、性别、BMI、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、冠心病家族史等危险因素后,sIL-6R与IMT之间仍存在明显正相关(F=5.394,p=0.022)。研究结论sIL-6R与颈动脉硬化程度存在相关性,提示其对于动脉硬化可能具有一定的作用。第四部分臂-踝脉搏波速度与冠状动脉病变严重程度关系的研究研究背景主动脉僵硬度是多种心血管病事件的独立预测因素。颈-股脉搏波速度(carotid-femoralpulsewavevelocity,cfPWV)在多个指南中被推荐为评估主动脉僵硬度的金标准。臂-踝脉搏波速度(brachial-anklepulsewavevelocity,baPWV)利用肱动脉及踝动脉脉搏波来测量主动脉内脉搏波传导速度,该指标的测量过程较cfPWV更为简单方便,且整个测量过程为自动完成,能节省大量时间。cfPWV与baPWV之间有着良好的相关性,且baPWV也与多种心血管事件相关。SYNTAX评分是一种评估冠脉病变程度的半定量工具,与既往的冠脉狭窄评分相比,其能更精确的反映狭窄的解剖学特征。本研究的目的在于探讨baPWV所反映的主动脉硬化与SYNTAX评分所反映的冠状动脉病变程度之间的关系。研究方法共入选接受首次冠状动脉造影检查的患者403例,并测量其baPWV。对所有患者的冠状动脉造影结果进行SYNTAX评分,评价其冠脉病变程度,并依据其结果分为对照组(冠状动脉无≥50%狭窄)、SYNTAX低分组及SYNTAX高分组。采用等级Logistic回归方法,分析baPWV与冠脉病变程度的关系。研究结果SYNTAX高分组baPWV较SYNTAX(?)分组及对照组明显升高(p=0.040)。在校正了年龄、性别、体重指数、吸烟、冠心病家族史、血压、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、高血压、高脂血症、糖尿病等因素后,baPWV与SYNTAX评分提示的冠脉病变程度显著相关(OR=1.10,95%CI：1.01-1.21,p=0.038)。研究结论baPWV与冠脉狭窄严重程度有明确的相关性,其对于估测冠脉病变严重程度具有一定价值,其是否为冠脉病变进展和严重性的独立危险因素有待前瞻性研究证实。
【作者】陈炳伟；
【导师】党爱民；
【作者基本信息】北京协和医学院，内科学，2014，博士
【关键词】冠心病人；Th17；冠状动脉病；冠脉病变程度；细胞分化；动脉僵硬度；angina；病变严重程度；脉搏波速度；脉搏波传导速度；
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