UBXN1调控NF-κB信号通路的机制研究

【摘要】转录因子NF-κB在生长发育、免疫应答、炎性因子的诱导等多种细胞生物学过程中发挥重要功能。NF-κB的异常激活与多种类型的肿瘤、自身免疫性疾病以及慢性炎症综合症密切相关。目前，NF-κB的激活过程已被广泛研究并清楚阐明，而NF-κB是如何被灭活的仍不清楚。因此，探讨NF-κB信号通路的灭活机制，已经成为相关疾病治疗研究的新方向。研究发现，泛素化修饰在NF-κB信号通路中至关重要。泛素结合蛋白是一类重要的泛素修饰调控蛋白质。包含UBA结构域的泛素结合蛋白家族是其中最大的一类。目前对于包含UBA结构域的泛素结合蛋白家族在NF-κB信号通路中的功能和机制研究尚待深入。因此，我们构建了靶向人类基因组中含有UBA结构域基因的siRNA文库，以找到新的NF-κB信号通路的调节子。在筛选中我们发现了一个新的含有泛素结合结构域的NF-κB信号通路的负调控子UBXN1。UBXN1最初作为一个泛素结合蛋白被鉴定出来（命名为Y33K）。最近的研究发现，UBXN1作为干扰素通路的下游靶基因，在病毒感染的后期被强烈诱导表达，从而在病毒感染的后期通过竞争TRAF3/6与MAVS的结合及MAVS的寡聚化及时灭活RNA病毒感染引起的干扰素通路和NF-κB通路的激活，避免了过度炎症的发生。然而它对于TNFα诱导的经典NF-κB信号通路激活的影响却是不清楚的。利用NF-κB的双荧光素酶报告系统，我们发现敲低UBXN1显著提高TNFα诱导的NF-κB的转录活性；过表达UBXN1显著抑制TNFα诱导的NF-κB的转录活性。TNFα诱导的IκBα的降解是NF-κB信号通路激活的关键步骤。因此，我们通过蛋白质印记实验发现，敲低UBXN1促进TNFα诱导的IκBα的降解；过表达UBXN1显著抑制TNFα诱导的IκBα的降解。进一步研究，我们发现UBXN1能够显著的抑制TRADD、TRAF2、RIPK1诱导的NF-κB的激活，而对TAK1、IKKβss/ee、p65诱导的NF-κB的激活几乎没有影响。这提示UBXN1可能作用于TAK1的上游。同时，我们通过免疫共沉淀实验，发现UBXN1能够与泛素连接酶cIAP1/2结合。进一步研究，发现UBXN1通过竞争泛素连接酶cIAPs与TRAF2的结合，从而显著抑制TNFα诱导的TNFR1复合物的组装和RIPK1的泛素化。我们的发现初步提示UBXN1在防止TNFα引起的过度免疫反应中可能具有重要功能。
【作者】王玉博；
【导师】张学敏；
【作者基本信息】中国人民解放军军事医学科学院，细胞生物学，2014，博士
【关键词】NF-κB；UBXN1；TNFα；cIAPs；

【参考文献】
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