息肉状脉络膜血管病变的临床特征、治疗与基因多态性研究

【摘要】第一部分息肉状脉络膜血管病变单核苷酸多态性的初步研究目的：探讨LOC387715/HTRA1、PEDF、ELN、TIMP3、LIPC、CETP基因的多态性与中国人群息肉状脉络膜血管病变的相关性。方法：本研究采用病例-对照关联分析的方法。共纳入没有亲缘关系的153名PCV患者和与之年龄和性别相匹配的221名正常对照者。提取所有受试者全血DNA。采用MassAFRAY时间飞行质谱技术完成对所有SNP位点的基因型检测,基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡。使用x2检验分析两组间的等位基因频率和基因型频率,同时对多重比较进行Bonferroni校正,所有统计学分析在SPSS17.0软件下进行。采用Haploview软件分析连锁不平衡区块和基于连锁不平衡的单体型。结果：LOC387715/HTRA1(rs10490924、rs3793917、rs11200638)的等位基因频率在PCV组和正常对照组比较上具有统计学差异(P=3.46×10-10、3.40×10-9、8.31×10-11),经Bonferroni进行多重检验校正,仍具有统计学意义。LOC387715/HTRA1(rs10490924、rs3793917、rsl1200638)的基因型频率在两组之间比较也具有统计学意义(P=8.926×10-9、3.408×10-8、1.099×10-9),通过Logistic回归控制年龄和性别后比较其仍有统计学意义。LOC387715/HTRA1(rs10490924、rs3793917、rs11200638)三个位点之间互相高度连锁(r2=0.95、0.89、0.85),对这个高度连锁区域进行单体型相关性的分析发现,rs10490924、rs3793917和rs11200638的TCA型和GGG型在PCV组与对照组间比较具有统计学差异(P=1.80×10-9、1.92×10-10)。PEDF(rsl136287)、ELN(rs2301995).TIMP3(rs8136803、rs2283883、rs242089.rs1962223、rs242082、rs80272、rs135025、rs715572、rs242076)、LIPC(rs6078.rs6083、rs1800588、rs3829462、rs1077834)、CETP(rs4783961、rs1800775、rsl7245715、rs1801706、rs5882)的等位基因频率和基因型分布在PCV组与对照组比较均无统计学意义(P>0.05)。而对TIMP3、LIPC、CETP基因进行连锁不平衡和基于连锁不平衡的单体型分析,结果显示在PCV组与对照组比较也无统计学意义(P>0.05)。结论：本研究结果显示PEDF、ELN、TIMP3、LIPC、CETP基因的多态性与中国人群PCV无明显相关性；证实了LOC387715/HTRA(rs10490924、rs3793917、rs11200638)与中国人群PCV发病的显著相关。第二部分息肉状脉络膜血管病变的临床特征分析目的：观察息肉样脉络膜血管病变(PCV)的临床特征及寻找其发生和发展的相关危险因素。方法：回顾性、非对照性病例系列研究。临床确诊为PCV的153例患者185只眼纳入研究。对所有患者进行标准问卷调查并分析临床资料。调查的内容包括性别、年龄、职业、是否有高血压、糖尿病、高血脂、冠心病病史,吸烟、饮食习惯,身高、体重等。所有患者均行最佳矫正视力、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、眼底彩色照像、荧光素眼底血管造影、吲哚青绿血管造影以及光相干断层扫描检查。结果：153例患者中,男性82例,占53.59%;女性71例,占46.41%。年龄44-84岁,平均年龄(64.94±9.49)岁。体重指数15.82-32.19,平均为(24.74±2.37)。有高血压病史51例,占33.33%；有高血脂病史73例,占47.71%；有吸烟史48例,占31.37%。双眼发病32例,占20.92%；单眼121例,占79.08%。121例单眼PCV患者中,另眼可见玻璃膜疣39例,占32.23%；有玻璃体积血的30只眼,占16.22%。有5例患者曾有中心性浆液性视网膜脉络膜病变(CSC)病史,占3.27%。PCV病变位于黄斑区123只眼,占66.49%：位于血管弓区23只眼,占12.43%；视盘旁8只眼,占4.32%。息肉状病灶表现为孤立状72只眼,占38.91%；簇状96只眼,占51.89%；串样2只眼,占1.08%；分支状3只眼,占1.62%；既有孤立状同时也有簇状12只眼,占6.49%。存在神经视网膜下液性暗区108只眼,占58.38%；出血性RPE脱离94只眼,占50.81%；浆液性RPE脱离22只眼,占11.89%。结论：PCV患者双眼发病率高,女性患病比例较高,浆液性或出血性PED发生率较高,PCV病灶主要位于黄斑区。年龄和种族因素可能是PCV最主要的危险因素,吸烟、高血压、高血脂可能与PCV发生有一定联系。第三部分光动力疗法与玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子制剂治疗息肉样脉络膜血管病变的系统评价目的：系统评价单纯光动力疗法(PDT)或单纯玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子制剂疗法(VEGF)或PDT联合玻璃体腔注射抗VEGF制剂治疗息肉样脉络膜血管病变(PCV)的有效性。方法：全面检索Pubmed、BiosisPreview、CochraneLibrary,Embase数据库有关PDT、抗VEGF治疗PCV的文献,按纳入和排除标准确定入选文献并根据设计方法分类。利用比较性研究对抗VEGF与PDT、抗VEGF与联合治疗、PDT与联合治疗进行荟萃分析和两两比较,主要终点为息肉样病灶的消退率,其它终点包括最佳矫正视力(BCVA)、黄斑中心凹视网膜厚度(CRT)、治疗次数等指标。结果：共得到比较性临床试验13项,其中随机对照试验(RCT)1项,回顾性比较研究(RCS)12项,对上述3个治疗方案进行了两两比较；有4项研究对单纯抗VEGF和单纯PDT进行了比较,7项研究对单纯PDT和联合治疗进行了比较,4项研究对单纯抗VEGF和联合治疗进行了比较。综合考虑RCT及RCS结果：单纯PDT与单纯抗VEGF相比,6个月时病灶消退率更高(P=0.0037),而BCVA、CRT在12个月随访范围内差异无统计学意义；单纯PDT和联合治疗相比,虽然12个月时病灶消退率、BCVA、CRT的差异无统计学意义,但在24个月时联合治疗组BCVA倾向于具有更好的视力(P=0.05),且联合治疗组所需PDT次数有所减少；联合治疗和单纯抗VEGF相比,12个月时病灶消退率显著增高,所需眼内注射次数较少,而BCVA、CRT的差异无统计学意义。结论：单纯玻璃体腔注射抗VEGF制剂治疗在促进病灶消退方面不及单纯PDT或PDT联合玻璃体腔注射抗VEGF制剂治疗,联合治疗的远期(2年)视力可能优于单纯PDT。第四部分光动力疗法治疗息肉状脉络膜血管病变随访三年效果观察目的：观察光动力疗法(PDT)治疗息肉状脉络膜血管病变(PCV)随访3年的治疗效果。方法：回顾性、非对照性病例系列研究。临床确诊为PCV的29例患者32只眼纳入研究。所有患者首次均行常规PDT治疗。对治疗后6个月有活动性息肉状病灶、病灶残留及渗出性改变者,行PDT联合玻璃体注射抗血管内皮生长因子(VEGF)制剂治疗或单纯玻璃体注射抗VEGF制剂治疗。所有患者均随访3年以上,平均随访时间(43.64+10.84)个月。观察统计患者首次PDT治疗后1、3、6、12、24、36个月的最佳矫正视力(BCVA)以及随访期间的PCV复发率和治疗次数。BCVA转换为最小分辨角对数(logMAR)视力记录和分析。结果：首次PDT治疗后1、3、6、12个月,患者平均BCVA均较治疗前明显提高,差异有统计学意义(t=2.27、4.57、3.77、2.37,P<0.05)。首次PDT治疗后24、36个月,患者平均BCVA较治疗)前有所下降,但差异无统计学意义(t=-1.29、-0.81,P>0.05)。首次PDT治疗后36个月,视力提高6只眼,占所有患眼的18.75%；视力稳定14只眼,占所有患眼的43.75%；视力下降12只眼,占所有患眼的37.50%。随访期间,PCV复发24只眼,占所有患眼的75.00%；未复发8只眼,占所有患眼的25.00%。PCV复发的24只眼中,1次复发12只眼,占复发患眼的50.00%；2次复发9只眼,古复发患眼的37.50%；3次复发3只眼,占复发患眼的12.50%。首次PDT治疗后12个月内复发4只眼,占复发患眼的16.67%；治疗后13～24个月复发11只眼,占复发患眼的45.83%；治疗后25～36个月复发9只眼,占复发患眼的37.50%。所有患者PDT治疗、抗VEGF治疗平均次数分别为(1.86±1.04)、(4.95±3.92)次。结论：PDT治疗PCV随访3年的治疗效果较差,其视力提高率较低,PCV复发率较高。
【作者】王静；
【导师】陈有信；
【作者基本信息】北京协和医学院，眼科学（专业学位），2014，博士
【关键词】脉络膜疾病；单核苷酸多态性；基因；黄斑变性；疾病特征；危险因素；脉络膜出血；光化学疗法；玻璃体内注射；血管内皮生长因子A；Meta分析；评价研究；脉络膜疾病/治疗；抗体；单克隆/治疗应用；

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