BST-2结合MT1-MMP抑制MMP2活性，阻止细胞生长与迁移的机理研究

【摘要】MT1-MMP(I-型膜基质金属蛋白酶)通过调节裂解MMP2/明胶酶-A等,在细胞生长和肿瘤侵袭中扮演重要的角色。BST-2(骨髓基质细胞抗原-2),作为一种病毒颗粒束缚因子(tetherin),与包膜病毒的辅助蛋白Vpu在细胞表面相互作用,从而限制包膜病毒的释放和进一步感染。实验数据表明,无论是瞬态的或者是IFN-a诱导的BST-2都能通过与MT1-MMP结合的方式抑制MT1-MMP蛋白的水解酶活性,进而导致proMMP2进一步被活化为MMP2的激活过程的削弱,降低整个MMP2的酶活性,最终抑制细胞生长和迁移。明胶酶谱分析和Western-blot实验表明BST-2可抑制MMP2活性,但对MMP2和MT1-MMP基因转录和蛋白表达水平没有影响。免疫共沉淀反应和激光共聚焦显微镜数据表明,BST-2能够与MT1-MMP蛋白质共定位,联合／相互影响,BST-2结合MT1-MMP并形成颗粒状复合物,再转移进入细胞质并最终导致MT1-MMP在细胞膜表面的数量减少。同时抑制其活性,进而通过减少proMMP2变成活化MMP2的方式来抑制细胞的生长和迁移。实验结果显示,当细胞转染了敲除C-羧基末端结构域的剪切突变体MT1-MMP/△C后,与野生型MT1-MMP相比较,突变体的活性不再受到BST-2的影响。免疫共沉淀反应数据也表明,在MDCK细胞中,MT1-MMP/AC不能与共转染的BST-2相互作用。结果证明了当MT1-MMP和BST-2相互作用时,C-羧基末端结构域是MT1-MMP的关键部位。它揭示了BST-2结合MT1-MMP可能是通过MT1-MMP的C-羧基末端结构域与BST-2的胞内N-氨基端结构域来实现的。另外,实验结果显示,无论HT1080细胞或MDCK细胞,在细胞生长在3-DI-型胶原蛋白胶和迁移过程中,只要有BST-2在细胞内的过表达,都会有细胞生长的抑制或者细胞迁移的抑制。综上所述,BST-2作为一个膜蛋白和一个包膜病毒的束缚因子(tetherin),可能是一个MT1-MMP活性的负向调节因子。在临床上以及新药筛选中,可以考虑BST-2这个新的靶向分子,通过寻找其激活剂或其基因表达的激活剂,达到抑制肿瘤生长和肿瘤转移的临床治疗目的。
【作者】顾龚平；
【导师】殷志敏；
【作者基本信息】南京师范大学，生物化学与分子生物学，2013，博士
【关键词】Ⅰ-型膜基质金属蛋白酶(MT1-MMP)；骨髓基质细胞抗原-2(BST-2)；MMP2；明胶酶谱分析；Western-blot；免疫共沉淀反应；共聚焦显微分析；细胞生长与迁移抑制；

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