慢性淋巴细胞白血病患者糖皮质激素受体表达及其与预后相关性的研究

【摘要】目的：探讨慢性淋巴细胞白血病(Chroniclymphocyticleukemia，CLL)患者糖皮质激素受体（Glucocorticoid，GR）亚型α、β、γ和p的表达情况，分析GR各亚型表达的相关性。研究CLL患者GR与预后的关系。方法：连续取我院2009年5月～2013年2月期间住院的慢性淋巴细胞白血病患者33例（女性10例，男性23例，中位年龄62岁），及健康对照者32例（女性18例，男性14例，中位年龄34岁）为研究对象。1采集晨空腹肘静脉血5ml，采用Ficoll密度梯度离心法分离外周血单个核细胞。应用实时荧光定量PCRSYBRGreen染料法检测患者和正常人GRα、GRβ、GRγ和GRpmRNA的表达。2采用Spearman相关分析CLL患者GRα、GRβ、GRγ、GRP各亚型表达的相关性。3统计患者无进展生存时间（progressionfreesurvival，PFS），中位随访时间为28（1～57）个月。以本研究检测到的GRαmRNA均值为界（9.045），将患者分为高GRαmRNA组及低GRαmRNA组。分别统计两组患者的PFS。同样方法分组高GRpmRNA组和低GRpmRNA组，采用Kaplan-Meier生存曲线法分析各亚组患者的PFS差异。结果：1CLL患者组中GRαmRNA的表达量为1210.25，GRβmRNA的表达量为39.42，GRγmRNA的表达量为164.04，GRpmRNA的表达量为761.51。2患者组中GRα、GRβ、GRγ、GRP占总GR的百分比分别为是55.65%、1.81%、7.54%、35.00%；而正常对照组中分别为：64.82%、0.46%、18.73%和15.99%。3患者组GRαmRNA和GRPmRNA的表达均高于正常对照组，（P<0.05）。而GRβ和GRγmRNA表达量在患者组与对照组无统计学差异。4CLL患者GRpmRNA与GRαmRNA呈正相关（P<0.05）。而其它受体亚型之间无明显相关性。5高GRαmRNA组较低GRαmRNA组患者的PFS明显延长，高GRpmRNA组较低GRpmRNA组的PFS也明显延长，各组之间有显著性差异，（P<0.05）。结论：1CLL患者GRα亚型表达占绝对优势，其次为GRp亚型，而GRβ及GRγ亚型的表达量较少，提示GRα是GC发挥疗效的最主要亚型。2与正常对照组相比，CLL患者GRαmRNA及GRpmRNA的表达明显增高，而GRβmRNA及GRγmRNA的表达较对照组无明显差异。提示GRα和GRp在CLL的发病发挥一定的作用。3CLL患者中高GRαmRNA及高GRpmRNA表达者PFS显著延长，提示GRα及GRp可作为判断CLL患者预后的独立因素，高GRα及GRp是CLL患者预后良好的标志。4CLL患者GRαmRNA及GRpmRNA的表达呈正相关，而GRαmRNA的表达量在CLL患者中明显增高，提示GRp可能是通过增强GRα的表达来影响患者的预后。目的：检测慢性淋巴细胞白血病(Chroniclymphocyticleukemia，CLL)患者血清巨噬细胞移动抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor，MIF)的水平，并分析其与CLL其他预后因素的关系，以及MIF对患者预后的影响。方法：1患者及对照者选择见论文12采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA）检测CLL患者及对照组血清MIF水平。3制备患者染色体标本，采用R显带技术进行核型分析。4应用荧光原位杂交法（FISH）法检测患者p53缺失。5检测患者临床指标包括：血清乳酸脱氢酶（LDH）、外周血淋巴细胞计数、血清β2微蛋白等。6统计患者无进展生存时间（progressionfreesurvival，PFS)，采用Kaplan-Meier生存曲线法分析GR表达对患者PFS的影响。结果：1CLL患者血清MIF水平（1199.79±691.01pg/ml）较对照组(176.74±105.82pg/ml)明显增高（P<0.01）。同时，临床分期较晚的患者血清MIF水平（BinetB、C，1292.26±529.96pg/ml）与早期患者（BinetA，1067.71±877.31pg/ml）相比，无统计学差异。2高LDH组（>250μ/L）患者血清MIF水平明显高于低LDH组（<250μ/L），P<0.05；高β2微球蛋白组（>3mg／L）的患者血清MIF水平明显高于低β2微球蛋白组（<3mg／L），P<0.05。而不同性别、年龄、淋巴细胞计数、脾大和染色体异常核型组别中，MIF水平无明显差别。3FISH法检测12例CLL患者p53缺失均为阴性。4依据MIF表达水平将33例CLL患者分为高MIF组（高于中位值）及低MIF组（低于中位值），采用Kaplan–Meier生存曲线分析两组的预后，结果显两组PFS无明显差异，P=0.875，结论：1CLL患者血清MIF水平明显增高，MIF可作为帮助诊断CLL的参数，但不能作为判断疾病进展的指标。2在高LDH组及高β2微球蛋白组患者血清MIF水平明显增高，提示MIF与患者的预后有关。3所有患者均未检测到p53缺失，提示MIF并不能引起p53基因的缺失，其对P53的调节可能是在翻译或转录水平实现的。4MIF不能对CLL患者的PFS产生影响，不能作为判断预后的独立因素。目的：检测miR-142-3p在慢性淋巴细胞白血病(Chroniclymphocyticleukemia，CLL)患者中的表达及对预后的影响；探讨miR-142-3p与CLL患者糖皮质激素受体各亚型的关系。方法：1患者及对照者选择见论文12采集晨空腹肘静脉血5ml，采用Ficoll密度梯度离心法分离外周血单个核细胞。应用实时荧光定量PCRSYBRGreen染料法检测患者和正常人miR-142-3pmRNA的表达。3采用Pearson法分析miR-142-3p与GR各亚型的相关性。4依据实验中miR-142-3pmRNA表达水平将33例CLL患者分为高miR-142-3p表达组（高于中位值）及低miR-142-3p表达组（低于中位值），统计各组的无进展生存时间（PFS），采用Kaplan–Meier生存曲线分析两组的预后。结果：1CLL患者组miR-142-3pmRNA中位值0.86（0.559-2.75）明显高于对照组0.14（0.082-1.65），P＜0.05。2CLL患者miR-142-3pmRNA的表达与GRα及GRp呈负相关，P＜0.05。而与GRβ和GRγ无明显相关性，3高miR-142-3p表达组CLL患者较低表达组的PFS明显缩短。二者有统计学差异，P＜0.05，结论：1CLL患者miR-142-3pmRNA表达明显增高，提示miR-142-3p可以作为协助诊断CLL的参数。2CLL患者miR-142-3p与GRα及GRpmRNA呈负相关，提示miRNA142-3p抑制GRα及GRp的表达。3高miR-142-3p的表达水平是预后的不利因素，可作为CLL患者判断预后的独立指标。
【作者】王一；
【导师】方美云；
【作者基本信息】大连医科大学，内科学，2014，博士
【关键词】慢性淋巴细胞白血病；糖皮质激素受体；受体亚型；预后；

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