基因调控网络构建及在癌症基因预测中的应用

【摘要】基因调控网络(GeneRegulatoryNetworks，GRN)是一种表示基因间复杂调控关系的生物网络，也是理解基因功能的最重要手段之一。通过构建基因调控网络可以全面分析和了解基因之间的相互作用关系，认识并掌握细胞生命活动的运作机制，已成为生物信息学和系统生物学的一个研究热点。近年来，基因调控网络越来越多地应用到疾病基因预测、药物靶标的筛选等领域，并对疾病早期诊断、个性化治疗、药物研制产生了深远的影响。因此，基因调控网络构建及其应用在理论与实践两方面均具有重要的价值和意义。本文以具有典型特征的基因调控网络作为研究对象，并针对不同类型基因调控网络分别给出了构建算法，并将差异网络建模应用到复杂疾病相关基因预测问题上，识别出6个乳腺癌相关基因。本文主要贡献和创新如下：1、提出了一种约束与搜索相结合的因果调控网络构建算法。针对网络构建时随着网络规模增大而计算复杂度与准确度不能相互适应的问题，将约束检验加入评分搜索过程中，利用条件独立性检验来压缩搜索空间，虽然耗费了一些计算量但提高了结果的准确性；然后引入BDeu测度对网络拓扑结构进行评分并针对其分值执行启发式搜索，在加速搜索过程的同时保证了精度。将该方法应用于仿真和真实数据，并与经典的基于约束与基于搜索的算法（TPDA和PC）比较，表明该方法提高了搜索效率并改进了求解质量。实验结果还表明：基于搜索的方法准确性高但耗时长，而基于约束的方法耗时短而准确性差。与上述两种传统算法相比，本文算法兼顾了基于约束与搜索方法的优势，在不过多增加计算量的前提下提高了算法的准确性，能够有效构建因果基因调控网络。2、提出了一种基于回归误差检验的共表达基因调控网络构建算法。针对大型共表达基因调控网络（基因数目达几千甚至上万）构建时，计算速度慢、无法适应大型网络生成的问题，提出一种快速网络构建算法。由于传统算法在大型网络建模时计算效率低，因此对算法进行有效加速是一个非常有现实意义的问题。本文提出的算法，通过检验回归误差来识别显著相关的调控关系，同时针对基因数据强噪声的特点，利用自回归更新消除噪声对检验的影响以提高准确性，最后结合AIC约束实现检验迭代过程的及时收敛，达到快速构建网络的目的。实验结果表明，所提算法有效提高了计算速度，并且准确性优于glasso和BoostiGraph两种传统方法，能够有效构建共表达基因调控网络，尤其在基因数据噪声干扰大的情况下，效果比较突出。3、提出了一种基于复杂网络无标度特征的基因调控网络构建算法。针对基因调控网络具有典型复杂网络的特性，并且无标度特征作为复杂网络中最重要的特征之一，可以提供网络结构的先验知识。因此，该算法针对复杂调控网络建模时缺乏有效方法反映网络无标度特征的问题，利用无标度网络的结构先验知识进行贝叶斯推理，并通过Boosting算法来改进计算效率，以得到满足无标度特征的基因调控网络。仿真和真实数据实验表明，与NIMOO，lasso，NIR等建模算法相比，本文算法构建网络时的准确性和鲁棒性均有提高，能在一定程度上刻画复杂网络的无标度特征。实验结果还表明合适的先验知识不仅可以重建符合特征要求的网络，而且可以提高建模的准确性。4、提出了一种基于隐变量抽样的动态调控网络构建算法。构建动态基因调控网络是网络建模研究的一个重要问题，对其进行深入研究有助于提高对复杂系统的认识和理解。本文算法（lvMCMC）针对小规模时序数据构建动态基因调控网络时，计算量大准确度低的问题，提出基于动态贝叶斯网模型，引入变构点数量和位置等多个隐变量，采用马尔科夫链-蒙特卡罗抽样方法推理隐变量状态，并在分割时段的同时搜索网络结构，最终生成拓扑结构随时间动态变化的网络。仿真和真实数据实验表明，本文方法有较优的构建性能，比信息论方法效率更高，能有效重建动态基因调控网络。5、提出了一种基于差异网络建模的癌症相关基因预测方法。为了揭示癌症发生、发展的分子机制，促进抗癌药物靶点基因的发现，预测癌症相关基因已经成为当前研究的热点。本研究针对癌症相关基因预测时，识别结果数量多、不确定性高的问题，通过在基因芯片数据上检测差异表达基因并构建差异网络，有效增加了预测的准确性，同时筛选掉了癌症无关基因，然后依据差异网络来识别癌症相关基因，并利用GO信息和KEGG通路功能富集性分析来检验鉴别出基因的癌症相关显著性，最后预测出乳腺癌相关基因。通过乳腺癌基因表达数据上的实验，预测出6个乳腺癌相关基因，功能富集性与重合度分析表明，预测的乳腺癌相关基因具有明显的生物学意义，进一步明确了本文方法的有效性和可行性。
【作者】杨博；
【导师】张军英；
【作者基本信息】西安电子科技大学，计算机应用技术，2014，博士
【关键词】基因调控网络；网络建模；基因表达数据；癌症基因；基因预测；

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