促甲状腺激素与绝经期女性致动脉粥样硬化血脂谱的相关性研究
【摘要】研究背景：绝经是发生动脉粥样硬化最重要的危险因素之一,在过去几十年的研究中,大多数学者主要关注于雌激素水平的改变,并且推荐积极的雌激素补充替代治疗,然而经历多年的临床实践后却发现,即使给予积极的雌激素补充替代治疗,仍无法完全阻止绝经期女性动脉粥样硬化的发生发展。这提示绝经期女性人群可能存在其他的致动脉粥样硬化的危险因素。既往报道已经证实甲状腺功能减退症与动脉粥样硬化的发生发展呈显著正相关。根据是否合并甲状腺激素水平的降低,可分为临床型和亚临床型甲状腺功能减退症。无论临床甲减还是亚临床甲减均表现血清促甲状腺激素(thyroidstimulatinghormone,TSH)水平的升高,其区别在于临床甲减同时伴有血清甲状腺素水平降低,而亚临床甲减血清甲状腺素水平处于正常范围。两种疾病状态在临床上均可表现为血清胆固醇水平的升高。另有研究显示,绝经期女性甲状腺功能减退的患病率显著高于绝经前女性人群,尤其是年龄大于60岁的人群中甲减患病率可达20%,其中90%为亚临床甲减。在亚临床甲减中,约75%的患者TSH水平仅表现为轻度升高(TSH<10mIU/L),25%的患者TSH显著升同(TSH>10mIU/L)。基于以往观点,临床甲减患者发生动脉粥样硬化的风险主要源于甲状腺激素的缺乏,因此JAMA旨南推荐对于临床甲减患者应该给予积极的左甲状腺素钠补充替代治疗。对于TSH>10mIU/L的亚临床甲减患者,尽管甲状腺素水平正常,但由于该人群会以每年5%的比例向临床甲减进展,尤其是甲状腺过氧化物酶抗体阳性的患者,因此JAMA指南也推荐给予甲状腺激素的补充替代。但对于TSH<10mIU/L的亚临床甲减患者,指南推荐给予动态观察。因此,根据现有临床治疗指南,绝大多数的亚临床甲减患者未得到积极有效的甲状腺激素的补充。对于TSH轻度升高的亚临床甲减患者,尽管已有部分研究报道积极给予甲状腺激素补充替代治疗可显著改善该人群动脉粥样硬化的预后,但仍存在一定争议,焦点主要在于该人群甲状腺激素水平处于正常范围。近期Whickham调查历经20年的随访,研究结果显示TSH轻度升高的人群心肌梗死的患病率显著高于正常对照人群,这提示我们应该对这部分TSH轻度升高的人群给予更多的关注。本实验室既往的系列研究已经证实：肝脏细胞表面存在促甲状腺激素受体(thyroidstimulatinghormonereceptor,TSHR),TSH与TSHR结合可上调肝脏胆固醇合成限速酶(hydroxymethylglutarylcoenzymeAreductase,HMGCR)的表达,促进肝脏胆固醇的合成,最终升高血清胆固醇水平,且该作用独立于甲状腺激素之外。LDLC是血清中负责胆固醇转运的最主要形式,氧化型低密度脂蛋白(oxidizedlowdensitylipoprotein,oxLDL)是LDLC的氧化状态,二者均可诱导一系列致动脉粥样硬化反应,尤其是oxLDL可浸润巨噬细胞,并将其进一步转化为泡沫细胞。此外,oxLDL还可进一步激活血小板,刺激内皮细胞,促进P-selectin分泌,加重内皮损伤,并导致动脉粥样硬化的发生。TillIttermann报道称TSH与血清oxLDL水平呈正相关,尤其是在亚临床甲状腺疾病状态下,包括亚临床甲减和亚临床甲亢。然而,目前仍缺乏TSH与动脉粥样硬化相关的直接证据。绝经期女性是甲状腺功能减退的高危人群,基于先前研究报道,绝经期女性人群动脉粥样硬化的发生风险显著升高,且该人群亚临床甲减患病率亦显著增高,二者并存的这一临床现象,我们认为这并非一种偶然的巧合,其中可能存在着一定的必然联系,然而目前国内外均缺乏相关的详细报道,国内亦无绝经期的甲状腺功能状态及血脂异常的大型流行病学调查资料。因此,本项目组将首先对先前已经进行的流行病学调查资料进行整理,筛选出绝经期女性人群,分析该人群血脂谱特点、甲状腺功能异常的患病率、甲状腺功能状态与血脂异常的相关性,探索该人群存在的致动脉粥样硬化的危险因素。此外,我们假设：亚临床甲减人群TSH水平的升高参与了动脉粥样硬化的发生与发展,针对这一问题,筛选初发的亚临床甲状腺功能减退患者为研究对象,探索该人群促甲状腺激素对血脂谱、脂质氧化(oxLDL)及内皮损伤(P-selectin)的影响作用,为临床干预亚临床甲减提供一定的理论依据。研究目的：1、观察绝经期女性的甲状腺功能状态,分析不同甲功状态下血脂谱的特点,探讨绝经期女性血脂异常的危险因素以及促甲状腺激素对绝经期女性血脂谱的影响作用。2、探讨绝经期女性亚临床甲状腺功能减退患者血清促甲状腺激素水平与致动脉粥样硬化血脂谱和P-selectin的相关性。研究方法：1、研究对象来自2009-2010阳光舜城流行病学调查人群,入选标准为绝经期女性,年龄44-80岁。通过调查问卷记录一般资料,包括年龄、身高、体重、SBP、DBP、腰围等,全自动生化仪检测TC,TG,LDLC、HDLC、FT3、FT4、TSH、胰岛素、血糖,按照甲状腺功能异常诊断标准将研究对象分为三组：甲状腺功能亢进组、甲状腺功能正常组和甲状腺功能减退组,分析绝经期女性人群甲状腺功能异常的分布情况；进一步以TSH水平的高低分层：1组：0mIU/L<TSH<0.27mIU/L。2组：0.27mIU/L≤TSH<4.2mIU/L;3组：4.2mIU/L≤TSH<10mIU/L;4组：10mIU/L≤TSH<100mIU/L,亚组分析绝经期女性血脂变化的特点；根据甲状腺相关抗体分为：TPOAb阳性组、TPOAb阴性组；TGAb阳性组、TGAb阴性组；按照血脂异常分为高TC血症、正常TC组、高TG血症、正常TG组、高LDLC血症和正常LDLC组,分析该人群血脂异常发生的危险因素以及不同水平的TSH水平与血脂异常的相关性。2、本研究第二部分共纳入45例绝经期初发亚临床甲减患者和27例与之年龄、BMI相匹配的对照。采用ELISA法检测血清oxLDL和P-selectin水平。引入通径分析来探索TSH与血脂谱之间的相关性。研究结果：1.1、绝经期女性甲状腺功能异常的患病率显著升高,总患病率为16.78%,其中临床型和亚临床型甲状腺功能减退症的患病率明显高于甲状腺功能亢进症(15.86%vs0.92%)。1.2、随着TSH水平的升高,FT3、FT4水平逐渐下降,血清TC、LDLC水平逐渐升高；甲状腺相关抗体(TPOAb和TGAb)阳性者易发生甲状腺功能异常。1.3、校正年龄、BMI、FT3、FT4效应后,绝经期女性血清TSH水平与TC、LDLC水平呈正相关,表明该相关性独立于甲状腺激素作用之外。1.4、多元回归分析显示,排除年龄、BMI、甲状腺激素等因素的影响后,血清胆固醇和LDLC水平随着TSH水平的升高而升高,TSH每升高1mIU/L,TC和LDLC分别升高0.052mmol/L和0.042mmol/L。1.5、绝经期女性高TC血症患病率为23.07%,高TG血症患病率为14.42%,高LDLC血症患病率为13.63%。亚组分析显示,随着TSH水平的升高,绝经期女性人群高TC血症和高LDLC血症的患病率呈线性增高的趋势(p<0.05)。2.1、绝经期女性亚临床甲减组年龄、BMI、SBP、DBP与对照组无明显差别。与对照组相比,亚甲减组TSH水平升高,而FT3、FT4水平无明显差别；血清TC,TG,LDLC、oxLDL和P-selectin水平显著升高,与对照组相比各升高约23.04、29.69、30.55、23.19和21.01%。2.2、在整个人群中TSH与血清TC.LDLC、oxLDL与P-selectin呈显著正相关(r=0.471、0.435、0.314和0.390)。经过校正年龄和BMI因素之后,TSH与血清TG.LDLC和oxLDL依然表现为正相关,该相关性独立于FT3和FT4作用之外。2.3、根据TSH水平高低分组后亚组分析显示不同组间血脂谱发生了明显的改变(F值=4.980,p=0.01)。随着TSH水平的升高,各组血脂谱表现为一种明显的致动脉粥样硬化血脂谱改变,包括升高的TC,LDLC和oxLDL,在TSH轻度升高的亚临床甲减组血脂谱各成分分别升高约21.52、30.18和22.98%,在TSH明显升高的亚临床甲减组血脂谱各成分分别升高约26.37、30.91和23.79%。随着TSH水平升高,绝经期女性亚甲减患者血清P-selectin水平亦逐渐升高。2.4、经过校正BMI、年龄影响因素之后,绝经期女性亚临床甲减患者血清TSH、TG、TC、LDLC、oxLDL与P-selectin呈正相关(P<0.05)。多元回归分析显示,该人群血清P-selectin与TSH、TC、LDLC、oxLDL和TG水平均呈正相关(p<0.05)。2.5、通径分析显示TSH对胆固醇的总效应为0.4323,p<0.05,该效应包括两个层面：直接效应(04932,p<0.05)和间接效应(FT3、FT4)。该通径模型还显示出TC对LDLC的直接效应(0.9095,p<0.05),以及LDLC对oxLDL的直接效应(0.5858,p<0.05)。结论：1、绝经期女性甲状腺功能减退患病率与甲状腺相关抗体阳性率呈正相关,且伴有显著升高的血脂异常比率,该人群中TSH水平与血清TC、LDLC水平呈显著正相关。2、绝经期女性高TC血症和高LDLC血症的患病率随着TSH水平的升高而升高,因此,对绝经期女性来说,控制TSH水平有助于调节血脂,进而延缓动脉粥样硬化的发生和发展。3、绝经期女性初发亚临床甲减患者TSH水平与血清TC,LDLC、oxLDL和P-selectin水平正相关。4、血清TSH对TC水平的影响包括两个层面：直接效应和通过FT3和FT4所发挥的间接效应。5、亚临床甲减患者即使在TSH轻度升高的情况下,也与绝经期女性致动脉粥样硬化血脂谱改变和内皮损伤标志物P-selectin呈正相关,且该作用独立于甲状腺激素之外。
【作者】耿厚法；
【导师】赵家军；
【作者基本信息】山东大学，内科学（专业学位），2014，博士
【关键词】亚临床甲状腺功能减退；促甲状腺激素；血脂谱；绝经期；氧化型低密度脂蛋白；
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