咯利普兰对糖尿病脑病认知障碍和神经炎症改善作用的研究

【摘要】第一部分目的观察糖尿病脑病（DE）大鼠认知功能及海马组织肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素10（IL-10）表达的变化，探讨炎症在DE发病机制中的作用。方法30只雄性SD大鼠随机分为对照组和糖尿病组，糖尿病组给予高脂饮食4周后按30mg/kg腹腔注射链脲佐菌素（STZ）建立2型糖尿病（T2DM）大鼠模型，并在STZ注射前和实验末测量大鼠体重、空腹血糖和空腹胰岛素。实验末行水迷宫测试评价两组大鼠认知功能。酶联免疫吸附测定法检测大鼠海马组织的β-淀粉样蛋白（Aβ）的浓度，蛋白质印迹法检测TNF-α和IL-10的表达，免疫组织化学法观察Aβ、TNF-α和IL-10的表达。结果糖尿病组大鼠空腹血糖和空腹胰岛素高于对照组，体重低于对照组（均P＜0.001）。糖尿病组大鼠在目标象限的探索时间比对照组短（P＜0.01），原平台穿越次数相对对照组也较少（P＜0.01），糖尿病组Aβ和TNF-α表达较对照组高（均P＜0.01），IL-10表达较对照组低（P＜0.01），免疫组织化学染色观察糖尿病组Aβ、TNF-α阳性表达明显，IL-10阳性表达较少。结论T2DM能够诱发DE，DE大鼠表现为空间学习记忆能力下降，海马组织Aβ沉积增多，炎症反应增强，认知的下降可能与炎症因子表达失衡有关。第二部分目的观察磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂咯利普兰对DE大鼠的认知下降是否具有改善作用以及药物对海马组织炎症的影响。方法45只雄性SD大鼠随机分为对照组、糖尿病组和咯利普兰组。糖尿病组和咯利普兰组给予高脂饮食加小剂量STZ（30mg/kg，腹腔注射）诱导T2DM模型，并在STZ注射前和实验末测量大鼠体重、空腹血糖和空腹胰岛素。STZ注射2个月后开始给予咯利普兰治疗23天（0.5mg/kg），治疗2周后行水迷宫实验评估大鼠空间学习记忆能力。实验末采用酶联免疫吸附测定法检测海马组织Aβ1-40和Aβ1-42，蛋白质印迹法分析海马组织TNF-α、IL-10、环磷酸腺苷反应原件结合蛋白（CREB）和磷酸化CREB（pCREB）的表达。结果糖尿病大鼠空腹血糖和空腹胰岛素高于对照组，体重低于对照组(均P＜0.001)，咯利普兰组和糖尿病组比较，差异没有统计学意义（P＞0.05）。隐形平台实验中糖尿病组大鼠较对照组和咯利普兰组，逃避潜伏期延长，目标象限探索时间缩短，穿越平台次数减少。与对照组比较，糖尿病组和咯利普兰组大鼠海马组织Aβ1-40和Aβ1-42表达增多（均P＜0.01），咯利普兰组与糖尿病组相比较没有统计学意义（均P＞0.05）。糖尿病组TNF-α表达增多，咯利普兰组比糖尿病组TNF-α表达减少（均P＜0.01）；糖尿病组IL-10、CREB、pCREB表达减少，咯利普兰组表达升高(均P＜0.01)。结论PDE4抑制剂咯利普兰可通过增加2型糖尿病大鼠海马组织CREB的表达、CREB磷酸化水平，从而恢复炎症因子表达的失平衡，进而改善DE大鼠的认知功能。
【作者】何婷；
【导师】钟远；
【作者基本信息】苏州大学，老年医学，2014，硕士
【关键词】糖尿病脑病；炎症；咯利普兰；认知障碍；

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