神经肽S促小鼠空间记忆获得及巩固，修复ketamine引起的空间记忆损伤

【摘要】记忆是脑的高级功能,被分为三个功能阶段,即获得、巩固、再现。获得阶段是记忆的起始,是获取知识经验的记忆过程；巩固阶段,是脑对识记过的经验从不稳定到稳定的转变过程,它可以持续几分钟到几天；再现阶段,是脑对经验过的事物经过分析后再度出现。记忆各阶段对行为学和药理学的干预有不同的敏感性。神经肽S是新发现位于脑干的一种神经递质/神经调质,通过其内源性的受体NPSR调节各种生理功能。小鼠NPSRmRNA在海马输入端和输出端有高度表达,如下托,旁下托,前下托,内嗅皮质,梨状皮质,提示着NPS-NPSR系统可参与调节学习记忆。前期有研究证明NPS可以促进空间记忆,但NPS对空间记忆各个阶段的作用仍不明,本研究目的是揭示NPS-NPSR系统对正常及ketamine损伤空间记忆小鼠各记忆阶段的作用及可能机理。方法：以正常及ketamine损伤空间记忆小鼠为研究对象,利用MorrisWaterMaze(MWM)分别探索NPS对空间记忆获得、巩固、再现各阶段的作用。记忆获得实验检测侧脑室(ICV)注射TNPS(0.01-1nmol)或saline后小鼠8trials发现水下平台的潜伏期；记忆巩固实验在8trials完成ICV给药,24h后检测小鼠在移除水下平台象限区滞留时间；记忆再现实验在8trials完成24h后,ICV给药检测小鼠在移除水下平台象限区滞留时间。ICV注射NPSR拮抗剂[D-Val5]NPS观察其能否拮抗NPS对空间记忆的作用,利用即刻早基因c-Fos揭示NPS引起的活动神经元在记忆相关脑区分布。结果：1.记忆获得试验显示NPS(0.1-1nmol)显著缩短小鼠发现水下平台潜伏期(P<0.05),但0.5与1nmol剂量的作用效果无差异(P>0.05),提示NPS促进记忆获得阶段的有效剂量是0.1nmol,最大有效剂量为0.5nmol。NPS和saline组比较,游泳速度无统计学差异,提示NPS减少发现水下平台潜伏期不是增加游泳速度所致,虽然NPS引起场试验活动增强。2.记忆巩固试验显示NPS0.5nmol显著增加小鼠在移除平台象限区滞留时间(P<0.001),但0.01与0.1nmol无明显作用,提示0.5nmolNPS有效促进记忆的巩固阶段。3.记忆再现试验显示NPS(0.01-0.5nmol)与saline小鼠在平台区的时间无差异(P>0.05),提示NPS对记忆的再现阶段无明显作用。4.为了排除视觉(水下平台不可视性)和运动协调性与NPS促进记忆作用的相关性,NPS(0.1-0.5nmol)与saline组在可视平台测试显示小鼠发现可视平台的潜伏期相同(P>0.05),提示NPS增强小鼠记忆的获得和巩固并不是增强视觉与运动协调性所致。5.ICV联合注射NPSR拮抗剂[D-Val5]NPS(40nmol)显著抑制了NPS(0.5nmol)的作用(P<0.05),表明NPS经选择性受体NPSR而发挥增强记忆的作用。6.c-Fos免疫组化显示NPS(0.5nmol)引起海马CA1区、CA3区、齿状回,海马下托、旁下托、前下托Fos阳性神经元数目显著增加(P<0.001)。7.ketamine(50mg/kg,IP)给药小鼠引起发现水下平台潜伏期比对照组(saline,IP)显著增加(P<0.05),提示ketamine损伤小鼠记忆获得,但NPS(0.5nmol,ICV)注射显著缩短ketamine损伤记忆小鼠发现水下平台的潜伏期(P<0.05),提示NPS可以修复ketamine导致空间记忆获得的损伤。8.记忆巩固试验显示ketamine模型小鼠与对照组在平台区的时间无显著差异(P>0.05),提示ketamine不破坏记忆巩固阶段,ketamine+NPS小鼠同样在平台区的时间与ketamine+saline组无显著差异(P>0.05),提示NPS不增强ketamine模型小鼠空间记忆巩固阶段。结论：NPS经NPSR激活海马CA1区、CA3区、齿状回,海马下托、旁下托、前下托神经元增强正常小鼠空间记忆的获得和巩固,修复ketamine引起的记忆获得损伤。
【作者】戴丽蓉；
【导师】侯一平；
【作者基本信息】兰州大学，人体解剖与组织胚胎学，2014，硕士
【关键词】神经肽S；神经肽S受体；ketamine；Morris水迷宫；空间记忆；免疫组织化学；

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