雌激素合成与代谢基因CYP17，COMT在慢性HCV感染及治疗中相关性的研究

【摘要】背景与目的：丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus，HCV)引起的肝脏急慢性炎症。目前世界上约有1.7亿人感染HCV，我国感染者约有600~1000万人，据卫生部《2010年全国法定传染病报告发病、死亡统计表》显示，2010年我国丙肝报告新增发病人数约15万余人。HCV感染可导致27%肝硬化及25%的原发性肝癌。大约50%-80%的HCV感染者可发生慢性化。其主要的治疗方法为干扰素联合利巴韦林治疗。近30年的研究中发现酶基因多态性对激素相关肿瘤如肝癌的发生起决定性作用。并且在进行性丙型病毒性肝炎中可发现女性的肿瘤发生率要低于男性。而参与雌激素和雄激素生物合成的途径和失活的酶的CYP17,COMT基因多态性与血浆学表达与HCV感染后的结局及干扰素治疗后应答的关系目前还不清楚。方法：选择健康对照者211例，慢性HCV感染者537例，自发清除者138例，对其进行调查问卷、血清生化学及病毒学检测。选择适合治疗的慢性HCV感染者355例参与到干扰素联合利巴韦林(IFN/RBV)治疗计划中，对其进行治疗48周，随访24周。提取所有研究对象的DNA，送到博淼生物科技（北京）有限公司在Sequenon平台进行CYP17rs10883783、CYP17rs2486758、CYP17rs743572，COMTrs4633、COMTrs4680、COMTrs4818位点基因型检测。结果1：遗传平衡检测：显示所有基因位点均无遗传失平衡（<10-3为遗传失平衡）具体结果见表1.结果2：886例研究对象的基本特征及CYP17、COMT六个SNP位点基因型分布及基因频率886例研究对象健康对照（211人）、慢性HCV感染者（537人）、自发清除者（138人）。健康对照组、自发清除组、慢性HCV感染组之间年龄的差异均有统计学意义；自发清除组与健康对照组、慢性HCV感染组与健康对照组之间HBsAg差异有统计学意义；生化指标中自发清楚组与健康对照组之间TC差异有统计学意义，慢性HCV感染组与健康对照组、慢性HCV感染组与自发清除组之间ALT、AST、GGT、TG、TC差异均有统计学意义；三组之间性别与BMI差异无统计学意义。（见表2.1）对基因分布与基因型频率进行检测后发现COMTrs4633位点的C等位基因和COMTrs4680位点的G等位基因频率在三个组分布中差异有统计学意义。对rs4633、rs4680、rs10883783基因再次进行两两比较三个基因型在健康组与自发清除组中分布差异均有统计学意义。COMTrs4633基因C基因频率在健康对照组及自发清除组中分布异常有差异。COMTrs4680G基因频率在健康组与自发清除组，自发清除组与慢性丙型肝炎组中分布差异有统计学意义。对研究的六个基因型根据野生型/非野生型，突变型/非突变型进行分类，对其在自发清除组及慢性HCV组中分布进行比较。结果自发清除组与慢性HCV在突变型/非突变型基因型比较中CYP17rs10883783基因AA基因型与AT/TT基因比较有统计学差异，COMTrs4818基因CC基因与非CC基因比较发现在自发清除组及慢性HCV组中分布差异有统计学意义。结果3：COMTrs4633，COMTrs4680基因型与自发清除的关系对自发清除、慢性HCV感染者两组间调整性别、年龄、IL-28B后将COMTrs4818和CYP17rs10883783采用二分类logistic回归模型进行分析。在COMTrs4818基因中CG基因及CC+CG基因与CC基因在自发清除组及慢性HCV组分布差异有统计学意义。CYP17rs10883783基因AA基因型在自发清除组及慢性HCV组分布与TT、AT+TT两个基因型分布差异有统计学意义。（见表2）结果4：CYP、COMT基因多态性与HCV感染者病毒载量、胆固醇、ALT、AST的关系在不同病毒载量的HCV患者之间，各基因多态性均无统计学差异。雌激素合成原料为胆固醇，我们将856为检测胆固醇的研究对象分为胆固醇正常与异常两个组，对其进行基因多态性分析。结果胆固醇在各基因SNP不同基因型间差异无统计学意义。六个基因多态性与HCV感染者ALT、AST的关系见表4.8，ALT及AST在该所有研究SNP不同基因型间无统计学差异。结果5：CYP17、COMT基因多态性与肝脏纤维化程度的相关性5.1与彩超下肝硬度分级的相关性：我们将499例慢性HCV感染患者行肝脏彩超检查，根据彩超结果分成肝硬度1、2、3、4级，分析不同肝硬度患者之间的各基因SNP基因型分布。结果见下表。COMT_rs4818基因型分布在肝硬度各级别之间差异有统计学意义。该基因型分布在肝硬度1、2级之间，1、4级之间，3、4级之间差异有统计学意义，其余各组无统计学差异。5.2与FibroScan检测值的相关性如表5.2.1-5.2.6所示，六个SNP位点多态性在不同肝纤维化分期之间无统计学意义。如表5.2.1-5.2.6所示，六个SNP位点多态性在不同肝纤维化分期之间无统计学意义。结果6：CYP17、COMT与抗HCV治疗效果的相关性6.1对参与干扰素联合利巴韦林治疗的慢性HCV患者在治疗后4周、12周、48周、72周疗效进行分析。其中COMT_rs4818基因多态性中EVR达到组和未达到组的基因分布差异有统计学意义，EVR达到组的C基因明显多于未达到组（见表6.1.1-6.1.6）。6.2各基因在野生型与突变型中治疗效果的差异无统计学意义。(见表6.2.1-6.2.6)6.3将参与治疗的慢性HCV患者根据基因分型，分为1b型和2a型，分别对不同基因型慢性HCV患者进行统计分析，探讨上述六个基因多态性对这些患者抗病毒疗效的影响。1b型HCV患者的COMT_rs4818,GG型与GC/CC型间的ETVR、SVR率有差异(P=0.034)，见表6.3.3。6.4对自发清除、慢性HCV感染者三组间调整病毒定量、年龄、性别、IL-28B后将COMTrs4818采用多因素无序多分类logistic回归模型进行分析。结果可见COMTrs4818基因GG基因型与CC+CG基因型在SVR分布差异有统计学意义。结果7：绝经女性基因多态性与治疗相关性对参与干扰素联合利巴韦林治疗的慢性HCV女性绝经前、后患者在治疗后4周、12周、48周、72周疗效进行统计分析，结果绝经前和绝经后SVR治疗效果差异有统计学差异有意义。（见表7）结论（一）COMTrs4680基因位点G基因易导致丙型病毒性肝炎慢性化。（二）六个目的基因与病毒载量、胆固醇、ALT,AST高低无关（三）COMTrs4818基因CC基因型倾向于HCV自发清除。（四）COMTrs4818CC基因型对肝硬变有保护作用（五）COMTrs4818基因GG基因型对SVR明显关系。
【作者】黄新星；
【导师】牛俊奇；
【作者基本信息】吉林大学，临床医学，2014，硕士
【关键词】雌激素；基因多态性；HCV；自发清除；SVR；

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