InCl_3催化的Friedel-Crafts反应在嘧啶并环化合物合成中的应用

【摘要】Friedel-Crafts反应（简称傅-克反应）是有机合成中形成C-C键的最重要反应之一，是指卤代烃、醇、烯烃或酰卤、酸酐等与富电子芳环或芳杂环在Lewis酸（例如AlCl3、FeCl3等）或质子酸（例如硫酸、磷酸等）催化下发生的亲电取代反应，在芳香族化合物及杂环的合成中有着广泛的应用。本文在课题组前期工作的基础上，系统的研究了InCl3催化的4-位嘧啶醛基直接参与的分子内单傅-克烷基化反应，并开发了一种快速合成5,10-二氢嘧啶并[4,5-b]喹啉及类似物的新方法，初步建立该类化合物分子库。全文分为两个章节。第一章综述了直接以羰基化合物（醛或酮）作为烷基化或酰基化试剂参与的傅-克反应以及三价铟盐作为Lewis酸催化剂催化的傅-克反应研究进展。以此为基础并结合本课题组前期工作，设计了一系列三元嘧啶并环骨架然后总结了该类三环化合物的生物活性与合成方法。传统的以羰基化合物（醛或酮）为原料进行的傅-克反应，需经过两步反应，即先将醛或酮转化为卤代烷、醇或羧酸衍生物等，再进行烷基化或酰基化反应。近年来，多个小组报道了羰基化合物（醛或酮）直接参与傅-克烷基化或酰基化反应，该类反应相比传统傅-克反应具有简洁、高效、经济等优势，越来越受到化学家们的关注。Lewis酸是傅-克反应反应中应用最早、使用最广泛的一类催化剂，然而传统Lewis酸普遍存在催化选择性差、对水敏感、回收困难等缺点。与传统的Lewis酸相比，三价铟盐Lewis酸（如InCl3、InBr3等）具有对水稳定、催化效率高、环境友好等优点，已经被应用在羟醛缩合、Diels-Alder反应、傅-克反应等多类反应中，展现了良好的应用前景。本课题组以4,6-二氯-5-氨基（硝基或醛基）嘧啶为原料，利用Pictet-Spengler、Bischler-Napieralski等多类反应导向合成了多类嘧啶并环化合物并用于抗癌活性筛选。在此基础上，我们设计了一系列三元嘧啶并环骨架；并设计了以下合成路线：以4,6-二氯-5-醛基嘧啶为原料，经过简单的取代得到关环前体，再发生醛基直接参与的分子内傅-克反应，合成目标产物。同时，我们总结了该类目标三环化合物的生物活性与现有合成方法，引出了本研究的目的和意义。第二章介绍了5,10-二氢嘧啶[4,5-b]喹啉合成的路线设计，和实验结果与讨论。我们以4,6-二羟基嘧啶为起始原料，通过Vilsmeier-Hack反应及简单取代得到关环前体，并在InCl3催化下发生分子内单傅-克烷基化反应得到5,10-二氢嘧啶[4,5-b]喹啉，对关环条件进行优化并研究了底物的适用范围和反应规律。该关环反应条件温和具有很好的适用性。探索了反应规律，得到以下规律：（1）电子效应对反应速率和产率的影响：苯环上连有给电子基团可提高反应速率；（2）取代基位于氨基邻位相比位于对位的反应时间明显延长、产率降低；（3）氨基上有不同取代基时，对反应速率和产率均有一定影响，但其影响无明显规律；（4）嘧啶2位引入甲硫基取代后，反应时间明显延长。通过关环产物5,10-二氢嘧啶[4,5-b]喹啉与不同的胺、醇，进行亲和取代反应与Suzuki偶联反应，考察了6-位氯原子的衍生化活性，实验结果表明该位置的氯原子反应活性高，易于进行多种衍生化，可以转化为相应的胺基、烷氧基和苯基等基团，产率42-94%。以上研究为构建含5,10-二氢嘧啶[4,5-b]喹啉骨架的小分子化合物库提供了一种有效的合成策略。
【作者】马静；
【导师】郑连友；柏旭；
【作者基本信息】吉林大学，药学，2014，硕士
【关键词】InCl3；分子内Friedel-Crafts反应；嘧啶；5,10-二氢嘧啶[4,5-b]喹啉；

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