TNF-α增强Doxorubicin抗肿瘤作用机制的研究

TNF-α增强Doxorubicin抗肿瘤作用机制的研究

作者:师大云端图书馆 时间:2018-02-28 分类:参考文献 喜欢:2002
师大云端图书馆

【摘要】
【作者】刘珊;
【导师】何苏丹;
【作者基本信息】苏州大学,细胞生物学,2014,硕士
【研究背景和目的】癌症是世界性的主要健康问题之一,但是现在对癌症的治疗并不乐观,化疗作为癌症治疗的一种方法,半个多世纪以来一般选用的都是细胞毒性的试剂,对正常的非正常的细胞都有杀伤作用,而且其毒性呈现剂量相关性,因此找到一种既能降低化疗药物用量又不影响其杀伤肿瘤细胞效果的方法对癌症的治疗显得尤为重要。
【研究方法】1)利用CellTiter-glo试剂盒,通过检测ATP的水平来检测细胞存活率。可以指示药物TNF-α、Doxorubicin(以下简称为Dox)分别及联合处理后对细胞的杀伤作用;2)利用siRNA即小干扰RNA转染来沉默某个基因以检测该基因在药物诱导的细胞死亡这条信号通路中是否参与;3)Westernblotting技术用来检测siRNA沉默的效果;4)免疫沉淀技术用来检测相互作用蛋白;5)动物实验:构建结肠癌细胞HCT-116的裸鼠异种移植肿瘤模型,检测药物TNF-α、Dox分别及联合处理后裸鼠肿瘤体积大小的影响。
【研究结果】1)Dox在较高浓度可引起胰腺癌细胞Panc-1死亡,但在该浓度下Dox对正常心肌细胞HL-1已产生损伤,Dox毒副作用大。2)TNF-α可以增强肿瘤细胞对Dox的敏感性。在我们选用的三种肿瘤细胞内分别是胰腺癌细胞系Panc-1、神经胶质瘤细胞系T98G、结肠癌细胞系HCT-116,均可以看到TNF-α和Dox的协同作用后对肿瘤细胞的杀伤作用更明显。3)Caspase-8参与调控TNF-α联合Dox诱导的细胞死亡信号通路。Caspase-8的沉默能明显的阻止TNF-α联合Dox引起的细胞死亡,而且TNF-α联合Dox引起的细胞死亡可以被caspase抑制剂z-VAD所抑制。4)Dox单独引起的细胞死亡与caspase-8无关,且不能被z-VAD抑制。Dox单独引起的细胞死亡依赖于溶酶体内的蛋白酶CathepsinB,CathepsinB的沉默能明显阻止Dox单独引起的细胞死亡。5)RIP1参与调控TNF-α联合Dox引起的细胞凋亡。RIP1的沉默明显阻止TNF-α联合Dox引起的细胞死亡。6)CYLD(RIP1的去泛素化酶)调控TNF-α联合Dox诱导的细胞凋亡。利用RNAi方法干扰CYLD能阻止TNF-α联合Dox诱导的细胞凋亡。7)TNF-α联合Dox诱导的细胞凋亡过程中,cIAP1/2蛋白不发生降解。8)TNF-α联合Dox可诱导RIP1/FADD/caspase-8蛋白复合体的形成。用TNF-α+Dox处理细胞后,利用caspase-8抗体进行免疫沉淀,可以检测到FADD和RIP1存在于caspase-8的蛋白复合体中。9)c-FLIP过表达能够阻止TNF-α联合DOX诱导的细胞凋亡。10)TNF-α能够增强Dox在体内的抗肿瘤作用。我们构建了一个裸鼠体内异种移植动物模型,待给药后隔天对肿瘤体积进行检测,我们发现TNF-α能够增强Dox在体内的抗肿瘤作用。
【结论】通过体内体外的实验,我们发现TNF-α能够增强Dox的抗肿瘤效果。其下游主要是通过caspase-8/FADD/RIP1/CYLD引发细胞凋亡,从而达到抗肿瘤效果。这一研究结果提示TNF-α联合Dox可以成为治疗肿瘤的强有力的候选药物。
【关键词】肿瘤治疗;Dox;TNF-α;细胞凋亡;

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