激酶ALK通过失活Smad4促进肿瘤发生

【摘要】转化生长因子β(TransformingGrowthFactor-β或者TGF-β)是一种重要的细胞因子。在上皮细胞中,TGF-p可以有效地抑制细胞增殖,该信号通路的失活是癌症发生的一个重要标志；因而,肿瘤细胞中存在多种机制拮抗TGF-p信号通路。Smad4是TGF-p信号通路中的关键蛋白,在少数几类肿瘤中经常检测到Smad4的突变或缺失,这种突变或缺失导致了肿瘤中TGF-p信号通路的失活。然而,在绝大部分肿瘤中,Smad4基因的突变或缺失并不常见。虽然前人已经对Smad4的功能进行了大量的研究,但是在肿瘤发生过程中Smad4失活的具体机制还不清楚。本文在前人工作的基础上,发现并证明了在ALK高表达的淋巴瘤中,存在阻断TGF-p信号通路的新机制。AnaplasticLymphomaKinase(ALK)基因的突变已经在许多肿瘤中被检测到,例如未分化的大细胞淋巴瘤、分散的大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌和乳腺癌等。在本文的研究中,我们发现在ALK阳性的淋巴瘤组织中Smad4特定位点的酪氨酸被高度磷酸化。深入的研究证实,ALK直接与Smad4相互作用并将Smad4的第95位酪氨酸磷酸化；95位点酪氨酸的磷酸化减弱了Smad4与DNA的结合能力,抑制了TGF-p对下游基因的转录调控,从而促进了细胞增殖和肿瘤发生；该机制在裸鼠模型和淋巴瘤组织中得到验证,具有一定的临床意义。我们在国际上首次提出并证明,ALK通过磷酸化Smad4使之失活,从而抑制TGF-β信号通路并促进肿瘤发生,该机制的发现为ALK阳性的肿瘤病人的治疗提供了新的理论依据。与此同时,我们也在国际上首次发现了Smads蛋白的酪氨酸磷酸化,进一步加深了人们对于Smads蛋白的认识,拓展了TGF-β信号通路的研究空间。
【作者】胥永显；
【导师】冯新华；
【作者基本信息】浙江大学，细胞生物学，2014，硕士
【关键词】TGF-β信号通路；Smad4；ALK；

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