细胞凋亡相关基因单核苷酸多态与铂类治疗晚期非小细胞肺癌

【摘要】本研究从8个细胞凋亡相关基因(BCL2、BAX、CASP3、CASP8、CASP9、CASP10、TNF-α和MIF)中,选定10个推断的功能SNP位点,通过这些SNP位点与连续收集的445例晚期非小细胞肺癌患者铂类联合化疗疗效、血液毒性和胃肠道毒性的关联分析,以期发现能预测疗效或毒性的分子标记。关联研究表明,CASP3rs6948变异等位基因C显著降低血液毒性风险：AC相对于AA,OR0.588,95%CI0.369-0.940;CC相对于AA,OR0.174,95%CI0.038-0.784;pfortrend0.010,呈现基因剂量效应。TNF-αrs1800629变异等位基因A显著增加胃肠道毒性风险：GA相对于GG,OR3.354,95%CI1.302-8.640,p值0.012。携带BAXrs4645878变异等位基因A的52例个体(有效病例389)不发生高度血小板毒性。CASP8rs3834129、CASP10rs13006529和CASP10rs3900115三个位点杂合子相对于野生纯合子显著降低白细胞毒性,OR(95%CI)分别为0.557(0.334-0.930)、0.587(0.325-0.980)和0.575(0.344-0.959),p值分别为0.025、0.041和0.034。在顺铂-长春瑞滨治疗组中,BCL2rs2279115变异等位基因A在显性模型中显著降低疗效,OR0.454,95%CI0.207-0.998,p值0.049。在BCL2rs1564483与疗效的年龄分层关联分析中,出现了截然不同的结果：在≤57岁年龄组中,BCL2rs1564483变异纯合子加杂合子相对于野生纯合子显著降低疗效,OR为0.327,95%CI为0.116-0.924,p值为0.035；在>57岁年龄组中,则相反,该位点变异纯合子加杂合子相对于野生纯合子显著提高疗效,OR为3.088,95%CI为1.528-6.239,p值为0.002。上述关联分析结果还需进一步扩大样本量和利用其它独立样本加以验证。为证实CASP3rs6948与血液毒性的关联,我们另外招募52例经铂类治疗的肺癌患者,对其外周血白细胞中的1mRNA量进行荧光实时定量PCR分析。携带rs6948变异等位基因C的个体,其CASP3mRNA相对表达量的平均值相对于野生纯合子AA个体,下降约27.5%,与变异等位基因C降低CASP3mRNA表达量、从而降低血液毒性风险的预期相一致。我们在52例样本中取20例对CASP33’UTR进行测序,发现除了rs6948多态外,仅存在rs1049216多态。根据PHASE2.0.2估算,两位点紧密连锁,存在两种单倍型：A/C(A为rs6948等位基因,C为rs1049216等位基因)和C/T(C为rs6948等位基因,T为rs1049216等位基因)。据此,我们构建了包含CASP3整个3’UTR的pGL3-PromoterA/C和pGL3-PromoterC/T重组子。双荧光分析表明,变异等位基因重组子pGL3-PromoterC/T相对于野生等位基因重组子pGL3-PromoterA/C,萤火虫荧光酶相对表达量显著降低。经TargetScan预测,rs6948可能位于miR-24的靶序列中,rs1049216可能位于miR-664的靶序列中。进一步研究首先应证实引起翻译抑制的原因是rs6948多态还是rs1049216多态或者两者皆是；其次应证实rs6948是否位于miR-24的靶序列中或者rs1049216是否位于miR-664的靶序列中。
【作者】顾少华；
【导师】金力；
【作者基本信息】复旦大学，遗传学，2010，博士
【关键词】凋亡相关基因；单核苷酸多态；铂类联合化疗；晚期非小细胞肺癌；毒性；疗效；

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