PHF1与p53互作的鉴定及其生物学意义探讨

【摘要】肿瘤抑制因子p53在维持基因组完整性中发挥着重要作用[1]。一方面p53作为转录因子,可响应DNA损伤,激发一系列下游反应,导致细胞周期阻滞或凋亡[2]。另一方面p53也参与了DNA损伤修复和重组[3],通过这两方面监控基因组DNA,防止细胞走向癌化。PcG蛋白PHF1是组蛋白甲基化修饰复合体PRC2的重要组分,在H3K27me3甲基化过程和PcG蛋白介导的Hox基因调控中不可或缺,同时PHF1也参与响应DNA双链断裂损伤,与Ku70/Ku80互作,促进染色体非同源末端重组。本研究利用双荧光素酶报告系统筛选,证实了PHF1对p53通路的特异性激活能力,并利用免疫共沉淀、免疫荧光定位、GSTpull-down等试验证明了PHF1与p53蛋白在体内和体外互作,共定位于细胞核,另外PHF1与p53直接结合的区域位于p53的C端调节结构域。过表达的PHF1可以稳定p53蛋白,延长其蛋白半衰期。反之,敲减PHF1降低了p53蛋白水平、缩短其蛋白半衰期,并且不论在正常情况还是压力情况下敲减PHF1都降低p53靶基因的表达。分子机制方面,PHF1通过与MDM2竞争结合p53而抑制了MDM2对p53的泛素化降解,从而稳定p53蛋白。PHF1通过稳定p53而抑制肿瘤细胞增殖,并促进etoposide诱导的凋亡。综上所述,我们确证了p53通路的一个新的调节因子PHF1,为研究PcG蛋白PHF1在肿瘤发生发展过程中的作用提供新的思路和资料。
【作者】杨洋；
【导师】余龙；
【作者基本信息】复旦大学，遗传学，2012，博士
【关键词】PHF1；p53；MDM2；稳定性；增殖；凋亡；

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