基质金属蛋白酶通路基因多态性与晚期非小细胞肺癌铂类化疗的相关性分析

【摘要】第一部分基质金属蛋白酶通路基因多态性与晚期非小细胞肺癌铂类化疗近期疗效及生存期的相关性研究以铂类药物为主的联合化疗是临床上治疗晚期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)的标准疗法,取得了比较显著的疗效,一定程度上延长了患者的生存期,但是不同患者药物敏感性常常具有显著差异。铂类药物的抗肿瘤机制在于它能够进入细胞,与DNA交联使其复制障碍,从而抑制细胞分裂,诱导细胞凋亡。基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases.MMPs)家族通过基因互作、信号传递、关键因子活性调控等方式,对包括细胞增殖和凋亡在内的各项生理过程具有重要的调控作用。MMP能够降解细胞基底膜及胞外基质,是与肿瘤侵袭和转移关系最为密切的蛋白家族之一。鉴于此,我们推测,MMP通路基因遗传多态性可能与NSCLC患者铂类药物敏感性个体差异密切相关。我们收集了663例接受一线铂类化疗的晚期NSCLC患者外周血标本及其临床资料,以化疗客观有效率、临床获益率、无疾病进展时间及总生存时间为评估指标,分析了MMP通路12个关键基因104个单核苷酸多态位点(singlenucleotidepolymorphism,SNP)与近期疗效及预后的相关性。研究发现,由TIMP-2基因SNP位点rs2277698和rs7218237组成的单倍域与铂类化疗客观有效率关联显著(单倍型AG,χ2检验P=2.0x10r4,经10,000次置换检验后,Psim=0.003);TIMP-3基因SNPrs135025和rs130275与一线铂类化疗后临床获益率具有显著关联,且在腺癌亚组分层分析中相关性更为显著(rs135025,OR=0.62,P=0.003;rs130275,OR=0.52,P=3.19×10-4);MMP-9基因的两个错义突变位点rs17577和rs17576多态性显著地影响了NSCLC患者铂类化疗后的疾病进展情况,且MMP-9基因构成的单倍域也和NSCLC疾病进展显著相关(log-rankP=0.037);MMP-11基因位于5’端启动子区的SNP位点rs131451及TIMP-1基因同义突变位点rs4898与晚期NSCLC患者预后情况显著相关,隐性模型下相关性更为显著(rs131451,log-rankP=0.006;rs4898,log-rankP=0.027)。本研究发现MMP通路基因遗传多态性与晚期NSCLC铂类化疗疗效显著相关,提示这些多态位点可能作为分子标记对临床上铂类化疗的疗效进行预测,为临床上实现个体化治疗、提高NSCLC患者近期疗效和延长生存期提供依据,因而具有较大的临床意义。第二部分基质金属蛋白酶通路基因多态性与晚期非小细胞肺癌铂类化疗毒副反应的相关性研究含铂化疗方案治疗晚期NSCLC的过程常伴有各种毒副反应的发生,严重影响了患者的生存质量和对后续治疗的耐受性。临床上,晚期NSCLC患者对于铂类药物的不良反应存在显著的个体差异,提示遗传多态性可能在其中起着非常重要的作用。研究表明,MMP通路在细胞生长繁殖等各项生理过程中发挥着重要的作用。有报道称,在化疗药物刺激下,MMP家族能通过对造血微环境的影响调控白细胞的趋化性,还能刺激造血相关信号分子的激活与释放,从而影响到机体的骨髓造血功能。因此,我们推测,MMP通路基因遗传多态性可能与铂类化疗后毒副反应个体差异关系密切。本次研究,我们以接受一线铂类化疗的663例晚期NSCLC患者为研究对象,采用临床上最常见的胃肠道毒副反应和血液毒副反应(包括粒细胞毒性、血红蛋白毒性、血小板毒性)作为指标,评估MMP通路12个关键基因遗传多态性与铂类化疗毒副反应的关联。关联分析结果显示,在胃肠毒性方面,MMP-1基因SNP位点rs494379、MMP-10基因rs17099562以及TIMP-3基因rs6518799与铂类化疗后严重胃肠道毒副反应的发生显著相关；血液毒性方面,我们发现,MMP-2基因7个SNP与粒细胞毒性显著相关,其中rs12934241位点关联最为显著(OR=8.33,P=8.8×10-5,经Bonferroni多重校正后仍具有显著性[P=0.009]),且该位点在顺铂+吉西他滨方案分层中对粒细胞毒性的影响更为突出(野生型C/C,3.3%；突变型T/T,80.0%；OR=8.39,P=1.6×10″4),单倍型与二倍型分析结果一致；MMP-2基因另一位点rs1992116在血液总毒性、粒细胞、血红蛋白、血小板毒性4个指标中均表现出显著关联,单位点、单倍型、二倍型分析结果一致；此外,MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-10基因SNP也表现出与严重粒细胞毒副反应的发生显著相关。本研究结果揭示,以MMP-2为代表的MMP通路基因遗传多态性与铂类化疗毒副反应(特别是粒细胞毒性)密切相关,可作为分子标记实现临床上对化疗毒副反应的预测。
【作者】赵雪莹；
【导师】卢大儒；
【作者基本信息】复旦大学，遗传学，2012，博士
【关键词】基质金属蛋白酶；非小细胞肺癌；铂类化疗疗效；单核苷酸多态性；3、4级粒细胞毒副反应；铂类化疗；

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