2型糖尿病肾脏病变（DKD）临床诊断线索的初探研究

【摘要】背景／目的：糖尿病是终末期肾病的首要原因。正常白蛋白尿伴有肾功能下降的糖尿病患者人数正在增长,但根据现有的NKF指南糖尿病肾脏病变(diabetickidneydisease,DKD,又称糖尿病肾病)诊断标准,这些患者当中的糖尿病肾脏病变患者尚未能得到适当的临床诊断。本研究通过分析2型糖尿病患者中肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate,GFR)与糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy,DR)的相关性,以及用受试者工作特征(ReceiverOperatingCharacteristic,ROC)曲线和NKF-K/DOQI指南DKD可能性评判标准评价补充标准“DR加GFR下降”的效能,探讨肾小球滤过率是否可以作为2型糖尿病肾脏病变的临床诊断线索以及肾小球滤过率下降与糖尿病视网膜病变的组合是否可以作为NKF标准的补充标准。我们通过比较GFR下降不同临界值下补充标准额外诊断的应用情况,寻找有临床应用价值的GFR下降临界值。通过分析补充标准、联合标准诊断的患者是否符合糖尿病肾脏病变的疾病进展特点,进一步评价补充标准的临床应用价值。本研究最终目的是尝试为临床诊断正常白蛋白尿的2型糖尿病肾脏病变提供新思路。方法：656名上海市中心城区的2型糖尿病患者和568名上海市华山医院的2型糖尿病住院患者纳入横断面研究。完整收集病史资料,包括眼底检查、尿白蛋白肌酐比、血肌酐,身高,体重,腰围,收缩压,舒张压,糖化血红蛋白,空腹血糖,餐后2小时血糖,空腹胰岛素,血总胆固醇,血甘油三酯,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,血尿素氮,血尿酸及社会特征。392名参加横断面研究的资料完整的社区患者接受2年后的回访,复测血肌酐。比较社区患者和住院患者间临床特征的差异。分别在社区患者和住院患者中进行以下分析,(1)计算糖尿病视网膜病变、正常白蛋白尿、CKD3-5期的百分比；(2)比较用NKF标准时糖尿病肾脏病变者与非糖尿病肾脏病变者间临床特征的差异；(3)比较糖尿病视网膜病变者和非糖尿病视网膜病变者间ACR和肾小球滤过率的差异；(4)比较白蛋白尿者和正常白蛋白尿者间糖尿病视网膜病变患病比例和肾小球滤过率的差异；(5)比较不同肾小球滤过率水平中,糖尿病视网膜病变患病比例、白蛋白尿患病比例的差异；(6)计算糖尿病视网膜病变、ACR和肾小球滤过率两两间的相关系数；(7)用ROC曲线分析评价肾小球滤过率下降预测DR的效能,找出约登指数最高值对应的临界值,讨论肾小球滤过率下降取不同临界值时的灵敏度和特异度；(8)在糖尿病视网膜病变患者中,用ROC曲线评价补充标准诊断DKD的效能,找出约登指数最高值对应的临界值,讨论肾小球滤过率下降取不同临界值时的灵敏度和特异度；(9)根据NKF指南DKD可能性评判标准,分析肾小球滤过率下降取不同临界值时,补充标准诊断的患者中不太可能为DKD的患者比例；(10)分析肾小球滤过率下降取不同临界值时,联合标准额外诊断的患者人数,比较这些患者与符合NKF标准的患者间临床特征的差异。在回访患者中,用Logistic逐步回归模型分析2型糖尿病患者肾小球滤过率进展性降低的基线预后因素。用NKF标准、补充标准、联合标准分别诊断糖尿病肾脏病变,比较三种标准下糖尿病肾脏病变与非糖尿病肾脏病变之间2年内肾小球滤过率的变化情况。用Logistic逐步回归模型分析三种标准下糖尿病肾脏病变患者肾小球滤过率进展性减低的基线预后因素。比较补充标准额外诊断的患者与符合NKF标准的患者间临床特征基线值及肾小球滤过率进展性降低情况的差异。联合标准是指符合NKF标准或补充标准。结果：(1)2型糖尿病社区患者和住院患者间的年龄、性别构成、糖尿病病程、吸烟比例、体重指数、糖化血红蛋白、糖尿病视网膜病变百分比、白蛋白尿百分比都有显著差异。(2)2型糖尿病社区患者中,DR占23.07%,正常白蛋白尿者占55.6%,CKD3-5期占12.37%(用CKD-EPI公式评估肾小球滤过率),正常白蛋白尿者占CKD3-5期患者的26.32%。2型糖尿病住院患者中,DR占34.5%,CKD3-5期占34.4%,正常白蛋白尿者占CKD3-5期患者的31.9%。社区患者中,NKF标准诊断的糖尿病肾脏病变患者的吸烟比例、血尿素氮、尿白蛋白肌酐比明显高于非糖尿病肾脏病变患者。(3)2型糖尿病社区患者中,糖尿病视网膜病变者与非糖尿病视网膜病变者间的尿白蛋白肌酐比、估算肾小球滤过率(estimatedGFR,eGFR)有显著差异；白蛋白尿者与非白蛋白尿者间的糖尿病视网膜病变比例、eGFR有显著差异；糖尿病视网膜病变及白蛋白尿患病比例随eGFR下降而增高；eGFR与尿白蛋白肌酐比(r=-0.203,p<0.001)、糖尿病视网膜病变(r=-0.119,p<0.001)呈负相关。(4)2型糖尿病住院患者中,eGFR也与尿白蛋白肌酐比(r=-0.387,p<0.001)、糖尿病视网膜病变(r=-0.161,p<0.001)呈负相关。(5)社区患者中,eGFR下降预测糖尿病视网膜病变的ROC曲线下面积为0.581(95%CI0.530,0.634,p=0.003),约登指数最高值对应的肾小球滤过率下降临界值为85.5；临界值30对应的特异度为0.994,灵敏度为0.007；临界值60对应的特异度为0.951,灵敏度为0.105。(6)住院患者中,肾小球滤过率下降预测糖尿病视网膜病变的ROC曲线下面积为0.575(95%CI0.524,0.627,p=0.003),约登指数最高值对应的肾小球滤过率下降临界值为84.5；临界值30对应的特异度为0.995,灵敏度为0.061；临界值60对应的特异度为0.909,灵敏度为0.194。(7)社区患者中,NKF标准共诊断98名糖尿病肾脏病变,其中伴糖尿病视网膜病变者占90.82%。糖尿病视网膜病变患者中,补充标准诊断DKD的ROC曲线下面积为0.635(95%CI0.548,0,723,p=0.01),约登指数最高值对应的肾小球滤过率下降临界值为86.5,临界值30对应的特异度为1.000,灵敏度为0.011；临界值60对应的特异度为0.984,灵敏度为0.157。住院患者中,NKF标准共诊断119名DKD患者,其中伴糖尿病视网膜病变者占84.03%。补充标准ROC曲线下面积为0.655(95%CI0.578,0.732,p<0.001),约登指数最高值对应的肾小球滤过率下降临界值为76.5,临界值30对应的特异度为1.000,灵敏度为0.120；临界值60对应的特异度为0.938,灵敏度为0.310。根据NKF指南DKD可能性评判标准,补充标准诊断的社区患者中不太可能为DKD者的比例,在临界值取85时为1.81%(1/55),临界值取60时为6.67%(1/15),临界值取30时为0%(0/1)。补充标准诊断的住院患者中,不太可能为DKD者的比例,在临界值取75时为23%(13/56),临界值取60时为34%(13/38),临界值取30时为60%(6/10)。(8)社区患者中,联合标准在GFR下降临界值取85可额外诊断16人,比单用NKF标准多诊断16.3%,额外诊断者除无白蛋白尿外,其余临床特征与符合NKF标准的患者间的无明显差异(p>0.01)；在临界值取60时可额外诊断1人,比单用NKF标准多诊断1.02%,在临界值取30时无额外诊断者。住院患者中,联合标准在GFR下降临界值取75时可额外诊断12人,比单用NKF标准多诊断10.08%,额外诊断的患者除了无白蛋白尿外,其他临床特征无明显差异(p>0.01)；在临界值取60时可额外诊断7人,比NKF标准多诊断5.88%,在临界值取30时无额外诊断者。(9)社区2型糖尿病患者eGFR进展性降低的基线预后因素是年龄(OR=1.0695%CI1.02,1,11,p=0.01)。(10)三种诊断标准下,糖尿病肾脏病变患者中eGFR进展性降低的患者比例均显著高于非糖尿病肾脏病变者(NKF标准为25.42%vs12.31%(p=0.01)：补充标准为27.27%vs12.64%(p=0.012),联合标准为23.81%vs11.69%(p<0.001))。三种诊断标准下,糖尿病肾脏病变患者中无eGFR降低的患者比例均与非糖尿病肾脏病变患者无明显区别(p>0.05)。(11)NKF标准和联合标准下,社区患者糖尿病肾脏病变eGFR进展性降低的预后因素均为eGFR,补充标准下为糖化血红蛋白,和其他文献报道的糖尿病肾脏病变进展预后因素一致。(12)社区随访患者中补充标准额外诊断25人,除了无白蛋白尿外,2年内eGFR进展性降低的比例和临床特征基线值与符合NKF标准的患者相比都没有显著差异。结论：(1)2型糖尿病社区患者与住院患者的临床特征迥异,但均得到以下相同推论：肾小球滤过率与糖尿病视网膜病变呈负相关。补充标准“糖尿病市视网膜病变加肾小球滤过率下降”对糖尿病肾脏病变的临床诊断有意义。补充标准中肾小球滤过率下降临界值取30或60时,糖尿病肾脏病变的诊断特异度高,额外诊断人数少；ROC曲线中约登指数最高值对应的临界值均在60-90间,取该临界值时,联合标准可比NKF标准多诊断出10-20%患者。这些额外诊断的患者除无白蛋白尿外,其余临床特征与NKF标准诊断的患者间无明显差异。(2)补充标准或联合标准诊断的患者肾小球滤过率进展性下降情况及其预后因素都符合糖尿病肾脏病变的疾病进展特点。补充标准额外诊断的患者除了无白蛋白尿,其余临床特征及疾病进展情况都与符合NKF标准的患者无明显差异。(3)“糖尿病市视网膜病变加肾小球滤过率下降”可能是一个NKF标准的有效补充标准,其应用可能有助于正常白蛋白尿糖尿病肾脏病变的临床诊断。
【作者】谢颖；
【导师】胡仁明；
【作者基本信息】复旦大学，临床医学（专业学位），2013，博士
【关键词】2型糖尿病；糖尿病肾脏病变；糖尿病肾病；肾小球滤过率；糖尿病视网膜病变；临床线索；白蛋白尿；尿白蛋白肌酐比；NKF标准；补充标准；联合标准；进展性降低；预后因素；

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