YAP蛋白在肝细胞癌表达的临床意义及其与肝星状细胞的关系

【摘要】研究背景：原发性肝癌是临床常见的恶性肿瘤之一,其中约90%为肝细胞癌(Hepatocellularcarcinoma,HCC),其全球发病率居第五位,是我国第二位癌症杀手,也是全球第三位的癌症死因。由于肝癌恶性程度较高、病情进展快,大部分患者(>80%)就诊时已属晚期,不适合手术切除。即便可以手术切除的肝癌,2年复发率也高达50%。降低肝癌术后复发和转移是进一步提高肝癌治疗疗效的热点与难点之一。Hippo通路最初在果蝇细胞内发现,是一条高度保守的调控组织大小的抑制性信号通路。人Hippo通路包括：Mst1/2、WW45、Late,Mobl。Hippo通路通过抑制CyclinE,DIAP1(Drosophilainhibitorofapoptosisprotein1,果蝇凋亡抑制蛋白1)及bantam等的表达参与调控细胞增殖与凋亡调节信号。YAP(Yesassociatedprotein)则是衔接Hippo通路及其下游生理效应的主要蛋白分子,若Hippo通路的失活导致YAP蛋白高表达可以使组织表现为细胞倍增时间及细胞周期缩短,细胞数目增多,增殖过度和凋亡不足。研究表明,YAP在调控细胞增殖与凋亡、控制器官大小、细胞接触性抑制乃至肿瘤的发生过程中有重要的作用。YAP作为新近发现的癌基因在几种实体肿瘤中出现异常高表达,在肝癌中也已有报道,YAP的高表达是影响HCC患者预后的独立因素。另有研究显示,人肝癌细胞系HepG2细胞中Mst1的过表达可以导致YAP的磷酸化增加及其下游蛋白结缔组织生长因子(Connectivetissuegrowthfactor,CTGF)的表达减少,而CTGF作为调节激活肝星状细胞(Hepaticstellatecells,HSC)生物学功能的重要细胞因子也早己被大家所熟知。大多数HCC患者都有慢性肝病的背景,而肝硬化是发展为HCC的主要危险因素。HSC的激活已被公认为是肝纤维化乃至最后发展至肝硬化的重要环节。目前研究发现,原发性肝癌组织中变形的肝血窦癌细胞之间HSC数量明显增多,肝癌包膜下及坏死灶周边也可见较多的HSC,且HSC对于HCC的增殖,存活及侵袭均有明显的促进作用,其生物学效应的产生可能与诱导细胞外调节激酶ERK与NFkappaB的激活有关,其它HSC分泌的各种细胞因子诸如肿瘤生长因子(TGF-beta)、成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子和其它尚未认识的因子都可能参与其中,HSC的促肿瘤生长与侵袭的生物学效应还与层粘连蛋白-5(Ln-5)的表达,ECM的重塑等都有关。但是目前仍未有对YAP蛋白的表达与激活HSC之间关系的报道。目的：1.评价癌组织中YAP的表达对肝癌术后复发及预后的影响。2.初探YAP在肝癌组织的表达与HSC的潜在关系。材料与方法：借助组织芯片技术回顾性分析227例肝癌组织标本。应用免疫组化的方法观察227例YAP及102例患者激活HSC在肝癌及对应的癌旁肝组织中的表达。利用卡方分析及生存函数评价癌组织中YAP的表达对肝癌术后复发及预后的影响并分析YAP表达与HSC数目两者之间的可能潜在联系。结果：1.YAP在癌组织内较之癌旁肝组织高表达,且多表达于胞核,癌旁则多表达于胞质。2.癌组织内YAP的表达与肝硬化、AFP水平、患者肿瘤大小、肿瘤包膜、血管侵犯、分化程度及TNM分期相关,而与性别、年龄、乙肝病毒表面抗原HbsAg及肿瘤数目均无明显相关性3.癌组织YAP的高表达是影响HCC患者术后复发与总体生存的独立危险因素。4.YAP在癌组织及癌旁肝组织内的表达与癌旁激活HSC数目均具有一定的相关性,其可能联系为：癌组织中高表达的YAP使得肝癌细胞分泌更多的CTGF,继而作用于癌旁的HSC,激活并调节其功能,促进ECM的分泌。肝癌细胞胞浆中的AP/TAZ感受到细胞微环境中ECM增多导致的硬度升高而活性增强并转录入核,进而导致更多CTGF的产生,形成一个“放大回路”。结论：1.YAP在癌组织内较癌旁肝组织高表达。癌组织内YAP的表达与肝硬化、AFP水平、患者肿瘤大小、肿瘤包膜、血管侵犯、分化程度及TNM分期相关。2.癌组织YAP的高表达是影响HCC患者术后复发与总体生存的独立危险因素。3.YAP在癌组织及癌旁肝组织内的表达与癌旁激活HSC数目呈正相关。
【作者】徐向南；
【导师】樊嘉；
【作者基本信息】复旦大学，临床医学，2013，博士
【关键词】Yes-associatedprotein(YAP)；肝星状细胞；肝细胞癌；细胞增殖；复发；预后；

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