典型纳米粒子C60的生物毒性和生物相容性研究

典型纳米粒子C60的生物毒性和生物相容性研究

作者:师大云端图书馆 时间:2015-11-13 分类:期刊论文 喜欢:2721
师大云端图书馆

【摘要】纳米医学是纳米技术在医学上的应用,促进了纳米医疗载体的开发。这些药物载体通过增強的渗透和滞留效果(Enhancedper-meabilityandretention,EPR)被动地靶向肿瘤,因此在癌症治疗中,它们非常适用于化疗药物的传送。事实上,纳米医学的进展很快应用在临床实践上。富勒烯是一种典型的纳米粒子,具有独特的物理和化学特点。近些年来,功能性富勒烯在生物医学科学领域的各种应用研究显著增多,用于人类疾病的诊断和治疗。纳米粒子进入生物体后有可能引发不同于普通颗粒物的特殊生物学效应。随着越来越多有关纳米毒性的报道,人们对纳米材料的生物安全性日渐重视,其中的关键问题是了解纳米材料的基本生物行为及其分子机制。因此,建立恰当的研究模型,从基因、细胞、整体水平上进行系统研究成为建立纳米材料生物安全性评价体系的重点。主要的研究内容和取得的成果如下:(1)利用分子动力学(Moleculardynamics,MD)理论模拟和细胞实验技术,研究多药耐药(Multidrugresistance,MDR)蛋白质P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)与富勒烯C60之间的相互关系。K562S(多药耐药细胞)和K562R(药物敏感细胞)暴露在荧光标记的C60溶液(0–70μgmL-1)中2个小时后,两种细胞中蓄积了大量等量的C60,显示P-gp不能将C60排出细胞外。另外,体外抑制试验也显示,C60不能抑制K562R细胞膜上超标达的P-gp调节的罗丹明-123的转运,暗示C60不是P-gp的抑制剂。理论研究进一步揭示了C60与P-gp的相互作用机制,发现C60的结合不能引起P-g构象的显著改变(RMSD为~4.8,回转半径为~41.5)。这些结果证明C60对于MDR-靶向的药物运送是潜在的优秀药物载体。(2)应用几何计算,MD模拟和热动力学分析,检测2254条野生型核酸链,结果显示在生理条件下,C60与DNA/RNA的结合改变了核酸的结构,引发潜在的基因毒性。C60能结合在双链DNA的小沟,激发DNA链的解链和破坏,显示C60极有可能抑制DNA复制。与DNA相反,C60只结合在RNA链的大沟,能够稳定RNA的结构,或将其伸长的结构转化为卷曲,表明C60在HIV复制时可能抑制其反转录。另外,C60的结合能稳定RNA核开关结构,显示C60可能调节基因表达。C60与不同基因片段结合能的变化范围是-56到-10kcalmol-1,进一步证明C60可能破坏DNA/RNA的构象。我们在系统水平上建立了一个普遍模型,通过这个模型,我们发现C60能够改变DNA/RNA的构象,从而引起基因毒性,显示将C60作为药物载体应用到疾病治疗上应当谨慎。(3)采用MD模拟分析,以及径向分布函数和回转半径方法评价C60及其3个典型衍生物,即带负电的C60-B(-COOH修饰),带正电的C60-C(-NH3+修饰)和不带电的C60-D(-OH修饰),与2种重要血脂分子胆固醇(Cholesterol,CHL)和甘油三酯(Triglycerides,TGL)的相互作用。结果显示:(1)4种富勒烯分子在模拟的血液环境中分别形成纳米粒子聚集体,C60表面不同的化学修饰不会导致团聚行为的显著性差异;(2)CHL的存在加剧了粒子C60和带电的C60衍生物(C60-B和C60-C)的团聚,但是对于不带电的C60-D,由于极性CHL和C60-D表面的极性-OH基团相互排斥,CHL的存在导致C60-D的自身聚集。(3)TGL的存在加剧了粒子C60,带负电的C60-B以及不带电的C60-D的团聚,但是对于带正电的C60-C,由于TGL长链对单个C60-C表面的包裹,TGL的存在使这种纳米粒子在模拟血液中更加分散。结果显示,C60及其衍生物会影响血液中血脂分子的运动行为,对人体健康造成影响。因此,应该慎重的使用C60作为药物载体。虽然纳米粒子C60在克服多药耐药方面有着显著的优势,但随后的研究发现,C60极有可能导致基因毒性,并影响血液中血脂分子的运动状态,显示C60运用在疾病诊断和治疗的潜在缺陷。同时,提出了一个基于基因、细胞、整体水平的评价纳米粒子生物安全性的新系统。
【作者】徐雪;
【导师】王永华;
【作者基本信息】西北农林科技大学,生物信息学,2014,博士
【关键词】纳米医学;纳米载体;富勒烯;药物递送;分子动力学研究;

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