脱落酸通过下调促肾上腺皮质激素释放激素的表达介导抗抑郁作用

【摘要】促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)被认为是下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的中枢驱动力,并且在应激反应和抑郁症中发挥着重要的作用。临床研究表明,过量的视黄酸(RA)与抑郁症的发病相关。脱落酸(ABA)和RA都是类胡萝卜素的衍生物,并且具有相似的化学结构。本实验意于验证ABA是否通过共享RA信号通路参与CRH活性的调节。我们的研究首次报道了在正常大鼠中,相对于大脑皮层和海马,下丘脑中ABA的含量最高。在急性应激条件下,伴随着血清中皮质酮水平和下丘脑中c-fos基因表达水平的升高,血清中ABA含量增加而下丘脑中ABA含量显著降低。此外,长期给药ABA大鼠的糖水摄入量显著增加,下丘脑中CRH和视黄酸受体(RARα)的mRNA表达水平显著下降。更为重要的是,ABA改善了慢性不可预见性应激模型(CUMS)大鼠,表现在升高了CUMS大鼠的糖水摄入量,增加了强迫游泳检测中大鼠的游泳时间,并且降低了下丘脑中CRH和RARα的表达水平。体外研究进一步证实在不同的神经细胞中ABA均下调CRH基因的表达。在BE(2)-C细胞中,ABA抑制了一系列视黄酸受体的表达,其中包括RARα,而RARα作为核受体可以直接调控CRH基因的转录。这些研究结果表明,ABA可能通过共享视黄酸信号通路下调CRH基因表达,在抑郁症的发病过程中发挥着重要的作用。在本实验中,我们发现正常人血清中ABA含量和CRH的水平成负相关性,并且这种负相关性在血清CRH水平高的抑郁病人中消失。ABA与CRH的负相关性在BE(2)-C细胞中也得到验证。同时,ABA抑制了视黄酸受体(RARa)的表达,而RARa可以被募集到CRH启动子上直接调节CRH的基因表达。此外,RARα的过表达和敲除实验结果表明RARα对CRH的表达调节是必须的。当哺乳动物体内的ABA受体蛋白羊毛硫氨酸合成酶类C蛋白2(LANCL2)基因表达沉默后,ABA对CRH的下调作用消失。有趣的是,LANCL2沉默导致CRHmRNA表达下调的同时,RRα的mRNA水平和蛋白水平的表达均下降,而当沉默RARα表达时,LANCL2的表达没有任何影响。这些结果提示我们,ABA对CRHmRNA表达的调节是通过LANCL2-RARα介导的。本实验还对长期给药ABA的青年大鼠对空间学习和记忆的能力进行了检测。ABA的药代动力学结果显示外源性ABA可以进入并广泛分布于大鼠脑中,而且ABA具有吸收快和代谢慢的特点。行为学检测结果显示ABA大鼠在Morris水迷宫中目标象限的停留时间和进入次数明显增加,而寻找目标象限所花费的延迟时间明显降低。此外,ABA大鼠进入Y-迷宫新臂的延迟时间降低,并伴随着进入三个臂的总次数和总运动距离的增加。然而,在旷场试验和高架十字迷宫中,ABA处理的大鼠与对照组相比没有显著差异。这些结果表明,ABA可以改善青年大鼠长期空间记忆和探索活动能力。
【作者】齐丛丛；
【导师】周江宁；
【作者基本信息】中国科学技术大学，神经生物学，2014，博士
【关键词】脱落酸；视黄酸；抑郁症；促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)；受体α；(RARα)；羊毛硫氨酸合成酶类似C蛋白2(LANCL2)；空间记忆；探索活动；

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