瑞舒伐他汀钙干预高尿酸大鼠模型及其影响机制研究

【摘要】目的：1)利用酵母膏及氧嗪酸作为诱导剂,血浆尿酸水平为检测指标,建立高尿酸血症动物模型；2)通过动物模型的RosuvastatinCa药物干预,鉴定形态学、功能和分子生物学指标；3)综合分析,评价RosuvastatinCa对高尿酸血症大鼠的疗效、剂量和作用机制。方法：1)利用酵母膏及不同剂量的氧嗪酸作为诱导剂,将64只大鼠分为8个实验组,除了空白对照组,均给予酵母膏(YEP)21g·kg-1·d-1喂养；OA用灭菌热蒸馏水配成20g/L母液,分别以50mg-1·kg-1、100mg-1·kg-1·d-1、200mg-1·kg-1·d-1灌胃及50mg-1·kg-1·d-1、100mg-1·kg-1·d-1、200mg-1·kg-1·d-1腹腔注射处理28天,利用专用试剂盒测定血清尿酸(UA),尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)水平,并采用组织病理学方法鉴定肾脏、心脏和动脉组织形态学变化,代谢组学分析,建立高尿酸血症动物模型；2)将72只SD大鼠随机分为空白对照组,高尿酸血症模型组(M),高尿酸血症+瑞舒伐他汀钙2.5mg·kg-1·d-1剂量组(RL),高尿酸血症+瑞舒伐他汀钙5.0mg·kg-1·d-1(RM),高尿酸血症瑞舒伐他汀钙5.0mg·kg-1·d-1组(RH),高尿酸血症+别嘌呤醇53.57mg·kg-1·d-1组(B)。酵母膏(YEP)21g·kg-1-·d-1给予喂养,OA以200mg-1·kg-1·d-1腹腔注射,瑞舒伐他汀钙用灭菌热蒸馏水配成5mg/lml的混悬液,3个剂量干预组及别嘌呤醇组于建立模型同时进行药物干预,持续给药6周后鉴定该药对血清AngⅡ、ET、NO、UA、IL-6、TNF-α及CPR水平的影响；大、小动脉,心脏,肾脏等组织形态学的影响以及血管内皮组织CRP、eNOS及MCP-1蛋白表达水平的影响。结果：1)酵母膏(YEP)21g·kg-1·d-1给予喂养联合氧嗪酸钾盐以200mg1·kg-1·d-1腹腔注射大鼠1周开始血尿酸水平显著升高,且维持时间长,形成持续稳定的高尿酸血症动物模型,大,小动脉,心脏,肾脏组织受损与尿酸水平明显正相关。代谢组学分析提示脂肪代谢、糖代谢及氨基酸代谢紊乱,符合高尿酸血症代谢紊乱；2)瑞舒伐他汀钙干预高尿酸血症动物模型后,发现Rosuvastatin呈剂量依赖性的降低血清尿酸,其效果与别嘌呤醇相当或更佳,但是在毒副作用方面的差异有待于进一步研究探讨；3)高尿酸血症血清ET-1和AngⅡ含量上升,血清NO含量降低和主动脉内皮组织eNOS表达水平降低,是该实验动物内皮功能改变的重要指标,与空白对照组呈明显对比。瑞舒伐他汀钙干预该动物模型后,发现随着药物剂量和干预时间增加,该药改善以上内皮功能紊乱相关的指标,使之逐渐恢复到正常水平,当药物干预剂量为10mg瑞舒伐他汀钙/kg和干预6周时,与非药物干预的模型组有显著差异,其改善内皮功能效果明显高于嘌呤组(阳性对照组)；4)高尿酸血症血清IL-6、TNF-α及CRP等炎性因子的水平明显升高,主动脉内皮组织CRP及MCP-1表达水平增强,与空白对照组呈明显对比。采用Rosuvastatin干预高尿酸血症大鼠后,对血清IL-6、TNF-α和CRP水平以及CRP及MCP-1蛋白表达水平的效应显著,并其效应随之时间和剂量的增加而增强。其中剂量(5mgRosuvastatin/kg.d)及高剂量(10mgRosuvastatin/kg.d)效果较佳,而且其改善炎性反应的程度远远高于别嘌呤醇组。结论：1)YEP联合200mgOA/kg腹腔注射可能是建立持续、稳定高尿酸血症动物模型的最佳配伍剂量,也是研究高尿酸血症引起继发性心血管病理损伤的良好模型；2)本研究结果表明瑞舒伐他汀钙对高尿酸血症所致大鼠内皮功能紊乱具有明显疗效,其中恢复随着高尿酸血症改变的动物内皮功能相关指标可能是该药重要的药理作用机制之一；3)本研究结果表明瑞舒伐他汀钙对高尿酸血症所致大鼠炎症反应具有明显疗效,炎症反应的改善可能是瑞舒伐他汀钙能降低尿酸的作用机制之一。
【作者】迪丽达尔·希力甫；
【导师】张向阳；
【作者基本信息】新疆医科大学，心血管内科，2013，博士
【关键词】高尿酸血症；内皮功能；氧嗪酸钾盐；炎性因子；瑞舒伐他汀钙；

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