针对无机抗癌药物的生物荧光探针的设计与合成

【摘要】本论文主要论述了两个部分内容：1)顺铂探针的开发及应用；2)砷探针的设计与探讨；顺铂是一种临床上广泛应用的抗癌药物,常被用来治疗生殖器癌,头颈癌等。不幸的是顺铂有着良好疗效的同时,也表现出不可避免的毒副作用,包括肾毒性,神经毒性以及恶心呕吐等。剂量的控制是提高顺铂疗效并减少副作用的一个关键。因此,一种快速、简单的检测顺铂的方法被迫切的需求。我们基于顺铂和G-四联体DNA的相互作用,开发了一种简单,无需荧光标记检测顺铂的新方法。这种方法的原理为：PS2.M(G4-DNA)在没有顺铂的情况下,会自身折叠成G4结构,这种结构可以和NMM结合产生强烈的荧光。当顺铂加入时,顺铂会和PS2.M结合,破坏其G4结构,导致荧光信号下降。滴定试验表明顺铂和荧光变化值(F0/F)在1-10μM内成线性相关,且检测极限值为720nM,低于临床病人的尿液顺铂含量(54.3-32μM)。并且通过滴定曲线,我们可以得出结合顺铂的KD值为1.28×10-5M。最后,我们验证了该方法在尿液样品中的应用和活细胞中的成像实验。三氧化二砷可以作为一种有害物质使人致死,又可以作为一种药物用来治疗白血病,这取决于砷的剂量。因此,砷的检测对提高砷的疗效,防止砷的毒害有重要意义。我们通过FRET技术,基于砷的作用靶标蛋白PML,开发了一种检测砷的新方法。结果显示在实际测量中发现我们的设计对砷没有响应。接下来,我们对PML的各种突变体和实验条件都做了尝试性改造和研究。在测量过程中我们发现,虽然该探针对砷的没有响应,但是对锌离子有很好的响应,无论是在灵敏度还是选择性方面。因此,我们开发了一种新型锌离子探针。由于我们对砷的检测,做了相当多的研究和尝试,本部分的重大意义还在于为以后砷探针设计提供了一些经验和教训。
【作者】杨华林；
【导师】赵劲；
【作者基本信息】南京大学，生物学，2014，博士
【关键词】顺铂；G4-DNA；砷；PML蛋白；荧光共振能量转移；锌离子；

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