拮抗肾素—血管紧张素系统对房颤及心房细胞基质重构的作用,循证分析和实验研究

拮抗肾素—血管紧张素系统对房颤及心房细胞基质重构的作用,循证分析和实验研究

作者:师大云端图书馆 时间:2015-08-31 分类:期刊论文 喜欢:2513
师大云端图书馆

【摘要】背景:心房颤动(房颤)是最严重的异常心房电活动形式,也是临床最常见的心律失常之一。房颤以患病率高,致残率高为临床特点,患者的生活质量深受影响。简单室率控制,节律控制和抗栓治疗是房颤治疗的基本策略。节律控制治疗策略依然具有理论和实际中的优势。尽管近年包括导管消融在内的节律控制治疗手段有很大进步,但疗效尚有不尽人意之处。探索新的房颤治疗策略可以为该疾病的防治提供新的思路,具有临床意义。房颤的发病学研究提示,肾素血管紧张素系统(Renin-angiotensinSystemRAS)的过度激活在房颤的发生发展过程中扮演了重要角色。而在房颤的防治层面,临床中使用RAS阻滞剂行干预是否具有降低房颤发生的作用,及其对房颤作用的具体作用分子机制仍有待于进一步研究。目的:本文主要就临床研究和实验研究两个层面进行论点阐述:1、RAS阻滞剂的临床应用能否降低房颤发生;2、在实验研究中通过转基因的方法拮抗RAS系统活性并探讨其对细胞外基质重构作用的分子机制。方法:临床研究层面,通过对医学数据库检索,按照既定的纳入排除标准入选应用RAS阻滞剂作为房颤干预的最新随机对照研究,以房颤发生率为主要观察终点事件。荟萃统计分析按照Cochrane循证医学协作组指南进行。通过系统回顾和荟萃分析的方法从临床层面探讨应用RAS阻滞剂对房颤发生的作用。实验研究层面,利用基因重组技术制备携带有目的基因的腺病毒载体备用。按照既定的纳入排除标准,入组实验杂种犬32只,随机分配到假手术组,起搏对照组,心房转染增强型绿色荧光蛋白(EGFP报告基因)组和心房转染血管紧张素转化酶2(ACE2)组,其中假手术组仅作开胸处理,起搏对照组,EGFP组,ACE2组实验动物入组即接受心房快速起搏房颤建模。入组2周后,四组实验动物行开胸手术完成经心房外膜的房颤诱发和心房外膜目的基因的涂抹转染。起搏对照组,EGFP组和ACE2组实验动物经第一次开胸术后再接受3周有效心房快速起搏,此时对四组动物进行第二次开胸手术和第二次房颤诱发,术后安乐死实验动物,留取实验动物标本进行组织病理学,特殊染色,免疫组织化学,和相关分子生物学指标的检测。实验研究评价的指标包括:房颤诱发率,病理组织学HE染色,特殊染色:Masson染色,天狼星苦味酸染色,心房ACE2表达,心房血管紧张素II表达,心房血管紧张素(1-7)表达,心房组织转化生长因子(TGFβ)表达,心房结蹄组织增生因子(CTGF)表达,心房胶原系统(胶原I型和胶原III型)表达,心房组织基质金属蛋白酶2(MMP2),基质金属蛋白酶9(MMP9),组织基质金属蛋白酶抑制物1(TIMP1),组织基质金属蛋白酶抑制物2(TIMP2)。实验研究的技术主要包括特殊染色技术,显微镜技术,免疫组织化学技术,蛋白印迹技术,基因重组技术,图像半定量分析技术。结果:荟萃分析通过对PubMed、CochraneLibrary、和clinicaltrial.gov进行计算机检索,按照既定的检索策略及纳入排除标准最终获得32篇相关RAS阻断剂对比无RAS阻断剂对房颤发生的作用的英文文献最终有26篇随机对照研究(RCTs)包括95623位研究对象纳入荟萃分析,质量评估均为高质量临床研究。荟萃分析结果显示,临床应用RAS阻滞剂可以显著降低整体房颤发生风险(oddsratio[OR]=0.68,95%confidenceinterval[CI]:0.60-0.79,p<0.0001,Z=5.41)和新发房颤风险(OR=0.75,95%CI:0.65-0.87,p=0.0001,Z=3.86)。ACEI和ARB均能显著降低房颤发生风险(ACEI:OR=0.68,95%CI:0.53-0.88,p=0.003,Z=2.93;ARB:OR=0.72,95%CI:0.61-0.86,p=0.0004,Z=3.57)。实验研究结果显示,心房快速起搏可以有效建立房颤模型;经开胸心房外膜进行目的基因涂抹转染的实验方法是可行的;两次电生理检查的比较中,相比于基线电生理检查,假手术组和ACE2组第二次房颤诱发率无明显改变,而起搏对照组和EGFP组第二次房颤诱发率较基线有明显增加趋势。相对于假手术组,ACE2组基因转染后心房组织ACE2表达水平显著增加(P<0.05),而起搏对照组和EGFP组心房ACE2表达呈显著下降趋势。相对于假手术组,ACE2组心房血管紧张素II表达似乎无显著变化(P>0.05),而起搏对照组和EGFP组心房组织血管紧张素II水平表达似乎呈明显增加趋势(P<0.05;P<0.05)。相对于假手术组,ACE2组心房血管紧张素(1-7)表达似乎无显著变化(P>0.05),而起搏对照组和EGFP组心房组织血管紧张素(1-7)水平表达似乎呈明显降低趋势(P<0.05;P<0.05)。相对于假手术组,起搏对照组,EGFP组,ACE2组心房转化生长因子表达均有增加趋势,但起搏对照组和EGFP组增加的幅度较ACE2组似乎更为显著(P<0.05)。相对于假手术组,起搏对照组,EGFP组和ACE2组心房结蹄组织增生因子的表达似乎均有增加趋势,但起搏对照组和EGFP组增加的幅度较ACE2组似乎更明显(P<0.05)。通过最心房组织Masson染色,天狼星染色,I型胶原和III型胶原免疫组织化学图像半定量分析结果提示,相对于假手术组,起搏对照组,EGFP组和ACE2组心房细胞间纤维增生呈增加趋势,但起搏对照组和EGFP组增加的幅度似乎较ACE2组更明显(P<0.05)。进一步对心房基质金属蛋白酶及其组织抑制物的蛋白印迹分析结果显示,相对于假手术组,起搏对照组,EGFP组和ACE2组心房基质金属蛋白酶2,基质金属蛋白酶9,基质金属蛋白酶组织抑制物1,基质金属蛋白酶组织抑制物9表达似乎均有增加趋势,然而起搏对照组和EGFP组的表达较ACE2组似乎更明显(P<0.05)。结论:临床研究荟萃分析结果提示RAS阻滞剂能够降低整体房颤发生风险,RAS阻滞剂能够降低新发房颤发生风险,ACEIs和ARBs均有降低房颤发生风险的作用,RAS阻滞剂的临床应用对房颤的预防具有保护性价值。实验研究结果提示,心房快速起搏可以建立有效房颤模型,通过心房外膜涂抹转染ACE2基因的方法是可行有效的。心房转染ACE2基因后能够下调心房血管紧张素II表达,上调心房血管紧张素(1-7)表达,从而发挥拮抗心房RAS的过度激活。通过心房靶向涂抹转染ACE2基因能够降低快速起搏模型的房颤诱发率。转染ACE2基因使心房过表达ACE2能下调促纤维化因子TGFβ、CTGF表达水平;转染ACE2基因使心房过表达ACE2能够降低心房细胞外基质纤维化程度,降低细胞外基质胶原的表达;转染ACE2基因使心房过表达ACE2能降低细胞基质间促重构因子基质金属蛋白酶2,基质金属蛋白酶9和基质金属蛋白酶组织抑制物1,基质金属蛋白酶组织抑制物2的表达。
【作者】陈少杰;
【导师】殷跃辉;
【作者基本信息】重庆医科大学,内科学,2014,博士
【关键词】房颤;肾素血管紧张素系统;临床研究;快速心房起搏;基因转染;基质金属蛋白酶;

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