YAP的转录调控子GABP与肝癌的相关性研究

【摘要】Hippo信号通路是一条进化上高度保守的信号转导通路,主要参与调控器官大小以及肿瘤的形成。这条通路包含几个肿瘤抑制子和一个潜在的原癌基因。这条蛋白激酶的级联反应负调控着原癌基因YAP和它的同源物TAZ,抑制它们转录调控的活性。上游肿瘤抑制子失去功能的突变及下游YAP的过表达的情况已经在不同的人类癌症中被证实。我们课题组之前发现：YAP基因的表达是被一个Ets转录家族的成员GABP所调控的。GABP是Ets转录家族唯一一个多聚体复合物,它包含GABPα和GABPβ两种不相关的蛋白。GABPα通过它的Ets区域来调节DNA的结合,但是无转录功能。GABPβ包含转录激活区域、核定位序列和四个重复的锚定蛋白来调节它和GABPα异源二聚体的形成。GABP结合在YAP的启动子上激活YAP的转录。在中国,肝癌是一种非常常见的恶性肿瘤。但是它发病的分子机制到目前为止仍然不是很清楚。很多的研究都表明了YAP参与肝癌的产生过程,由于GABP是一个新发现的YAP的转录激活子,我们还不清楚GABP在肝癌的发生发展中的作用,于是我们决定探索GABP和肝癌产生的关系。根据之前的研究,在肝脏中条件性双敲除Mst1/Mst2(DKO)会导致肝细胞的大量增殖并且在两个月内发生肝癌。我们首先用实时定量PCR技术检测了DKO小鼠肝脏中YAP的mRNA水平,发现其有两到三倍的增加。接下来我们想要验证YAP的mRNA的水平增加与GABP调控的关系。我们分别选取了六周大和四个月大的DKO小鼠以及它们各自的野生型对照小鼠,并获取了这些小鼠的肝脏组织细胞全裂解液,进行了蛋白免疫印迹的实验。结果显示：两种年龄的DKO小鼠GABPα蛋白表达水平都有增加,而只有四个月发生肝癌的小鼠GABPβ蛋白水平增加。同时这种YAP水平和GABP水平的上调也用免疫组化的方法得到了验证。为了验证GABP的这种上调是否在人类肝癌中也是同样的表现,我们收集了60对人类肝癌样品组织来进行研究。通过蛋白免疫印迹实验和实时定量PCR的技术都验证了：与正常肝脏组织比起来,癌组织中GABP的表达是上调的,并且免疫组化的实验还证实了GABP在癌细胞核内的聚集和高表达。综上,GABP作为YAP的转录激活子确实参与了肝癌的发生发展,GABP很可能成为一个治疗人类肝癌以及其他癌症的靶点。GABP的表达水平也很可能成为一个肝癌或其他癌症的诊断、治疗和预后的判断新依据。
【作者】田静；
【导师】周大旺；
【作者基本信息】厦门大学，生物化学与分子生物学，2014，硕士
【关键词】GABP；YAP；肝癌；

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