注意缺陷多动障碍患者哌甲酯缓释片的群体药动学模型及血药浓度与疗效的关系

【摘要】目的1.建立注意缺陷多动障碍(attentiondeficit/hyperactivitydisorder,ADHD)患者哌甲酯缓释片的群体药动学模型,考察哌甲酯缓释片群体药动学参数的分布特征,为临床合理化治疗提供重要参数。2.探讨ADHD患者哌甲酯缓释片多次给药后的稳态血药浓度水平及其与临床疗效和不良反应之间的关系,以指导临床合理化给药。方法前瞻性纳入符合国际疾病诊断和分类标准第10版(internationalclassificationofdiseases-10,ICD-10)中ADHD诊断标准的患者。1.收集服用哌甲酯缓释片治疗的78名ADHD患者的消除相稳态血.药浓度数据(n=165)和其它重要的临床资料,用LC-MS/MS法测定哌甲酯缓释片的血药浓度,采用非线性混合效应模型(nonlinearmixedeffectmodel,NONMEM)去分析处理数据,并用Bootstrap法内部验证模型的稳定性和有效性。2.拟纳入40例未曾使用中枢神经兴奋剂的ADHD患者为研究对象,在3wk时间内完成哌甲酯缓释片系统剂量滴定,然后按滴定的最适剂量再治疗2wk,按照最后2wk实际给药剂量分组。在试验wkl、2、3末和试验结束时分别采集服药后8h的血样本,用LC-MS/MS法测定哌甲酯缓释片的稳态血药浓度。临床疗效在试验基线、wkl、2、3末和试验结束时分别采用Conners多动指数(connersindexofhyperactivity,CIH)评定。数据用SPSSvl3.0统计分析。结果1.采用一级吸收和消除的一房室模型为药动学基础模型,清除率(CL)和表观分布容积(Vd)的个体间随机变异采用指数模型,个体自身变异采用加法模型拟合。CL典型值为254L.h-1。体重(WT)和合并用丙戊酸钠(VPA)是CL的影响因素。最终哌甲酯缓释片的群体药动学模型为：CL(L·h-1)=254·(WT/34.7)0.663·0.884(如果合用丙戌酸钠,否则为1)·EXP(ETA(CL)).(式中WT单位为：kg)。CL随WT增加呈非线性增加；合用VPA者CL降低11.6%。CL的个体间随机变异是16.06%。2.31例患者(77.5%,31/40)最终完成评估血药浓度与疗效关系的试验,按滴定的最适剂量分为18mg组(n=21)、36mg组(n=10)两组。试验结束时两组的稳态血药浓度分别为5.55±0.64μg·L-1,8.56±0.50μg·L-1,并与给药剂量呈线性相关(P<0.05),浓度的个体间差异明显。临床总体有效率为70.97%,两组有效率相似(P>0.05)。两组患者Conners多动指数与基线相比均显著下降(P<0.05)。36mg组患者提高稳态血药浓度与临床疗效具有正(高度)相关(r=0.82)(P<0.05)。本研究初步探索,区分临床疗效的阈血药浓度值为5.17μg·L-1；血药浓度越高者,消化道不良反应概率可能会增加。结论1.成功建立哌甲酯缓释片治疗ADHD患者的群体药动学模型,根据患者的生理用药资料,可估算其CL,为制定给药方案提供依据。2.哌甲酯缓释片治疗ADHD疗效肯定,稳态血药浓度与给药剂量呈线性相关,浓度的个体间差异明显。提高稳态血药浓度可能会改善临床症状,但需注意监测药物不良反应。5.17μg·L-1可以作为预测临床疗效的客观指标。
【作者】吴为阁；
【导师】王文强；
【作者基本信息】厦门大学，精神病与精神卫生学，2014，硕士
【关键词】注意缺陷多动障碍；哌甲酸缓释片；群体药动学；

【参考文献】
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