普乐沙福和拉喹莫德的合成研究

【摘要】论文在国内外文献阅译的基础上，对抗肿瘤药普乐沙福和抗多发性硬化症药拉喹莫德的合成方法作了综合评述。由于已有文献报道方法各具有不同的缺点和利弊，本研究分别提出了经改进的普乐沙福及拉喹莫德的合成方法，并对实验各个步骤的合成工艺进行优化。普乐沙福(商品名Mozobil)是美国Genzyme公司研发的趋化因子受体4(CXCR4)专一性拮抗剂，它能与G-CSF共同用于造血干/祖细胞的动员，主要用于接受干细胞骨髓移植的非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多发性骨髓瘤(MM)等成年肿瘤患者。论文第一部分主要研究普乐沙福的最佳合成路线及其工艺条件。以二(3-氨基丙基)乙二胺为起始原料，经对甲苯磺酰化、与1,2-二(对甲苯磺酰氧基)乙烷闭环、硫酸脱保护、氢氧化钠碱化制得1,4,8,11-四氮杂环十四烷（cyclam），制备该中间体的收率最高为53.8%。得到cyclam后，再经N1,N4,N8-三保护、与α，α′-二溴对二甲苯桥连、脱保护制得普乐沙福，后续合成普乐沙福的收率最高为55.7%。因此，整个合成过程总收率为30.0%，经工艺改进后，成本降低，操作简化，收率提高，适合工业化生产。拉喹莫德是一种安全有效的的抗多发性硬化药物，目前正处于临床Ⅲ期试验中，它通过改变细胞因子的平衡实现免疫调节，改善临床症状。论文第二部分主要研究拉喹莫德的最佳合成路线及其工艺条件。以2-氨基-6-氯苯甲酸为起始原料与固体光气进行成环反应，再经甲基化、缩合反应、酰胺化反应制得拉喹莫德。合成拉喹莫德的总收率为48.0%，经工艺改进后，成本降低，操作简化，收率提高，适合工业化生产。本文的条件优化实验主要是从改变反应时间、反应温度、投料摩尔比、改变反应溶剂和反应试剂等方面进行。通过1HNMR、13CNMR、MS等分析方法确证了中间体及最终产品的结构。总体来讲，优化后的工艺具有产品收率高、操作简单、成本低、适合大规模生产的特点。
【作者】强斌；
【导师】卓广澜；
【作者基本信息】浙江理工大学，有机化学，2014，硕士
【关键词】普乐沙福；抗肿瘤药；拉喹莫德；多发性硬化症；合成；条件优化；收率；

【参考文献】
[1]徐誉嘉.交替传译中语篇逻辑关系分析在笔记中的体现对口译质量影响的实验报告[D].广西民族大学,翻译,2013,硕士.
[2]汪世瑜.基于H.264的UMHexagonS算法的研究与优化[D].杭州电子科技大学,计算机软件与理论,2011,硕士.
[3]李敏慧.学校文化管理的个案研究[D].淮北师范大学,教育经济与管理,2014,硕士.
[4]徐慧明.蹦床运动员的成就目标及归因的研究[D].湖南师范大学,体育教育训练学,2004,硕士.
[5]朱晓文.变异甲型H1N1流感病毒疫苗候选株的构建研究[D].吉林农业大学,预防兽医学,2012,硕士.
[6]邓琦.快速城市化背景下邵阳市区城市空间形态演化研究[D].湖南师范大学,人文地理学,2014,硕士.
[7]要元媛.山西毛榛群落生态学特征研究[D].山西师范大学,生态学,2014,硕士.
[8]杜平.中德新年贺词之篇章结构分析[D].西安外国语大学,德语语言文学,2013,硕士.
[9]王晓静.产品召回制度研究[D].河北经贸大学,经济法学,2012,硕士.
[10]王明虎.基于信息网格的决策支持系统研究[D].西安建筑科技大学,2005.
[11]白克钊.用元胞自动机研究交通流的有关问题[D].广西师范大学,理论物理,2003,硕士.
[12]朱文君.国有企业下岗职工选择行为研究——东北地区四个城市下岗职工求职过程的考察[D].吉林大学,社会学,2004,硕士.
[13]杨博雅.基于编码解码理论的新派婚恋交友节目研究[D].山东大学,传播学,2013,硕士.
[14]周燕.金属有机框架材料MOF-5的咪唑导入及质子传导性[D].哈尔滨工业大学,化学工程与技术,2013,硕士.
[15]李冬.劳动的政治学意义[D].南昌航空大学,马克思主义基本原理,2012,硕士.
[16]谢永红,阿兹古丽.吾拉木,杨炳儒.一个通用型知识发现系统中数据预处理的实现[J].计算机应用研究,2005,11:55-57+60.
[17]童显耀.数据仓库技术在钢铁企业信息化中的应用[D].华东师范大学,2005.
[18]冯喜宁.氧化物纳米结构在紫外探测器件上的应用研究[D].西南大学,凝聚态物理,2014,硕士.
[19]王之玺.呼吸法定量分析微生物过程技术优化[D].西安建筑科技大学,市政工程,2013,硕士.
[20]李晓兰.论周敦颐的思想来源及其影响[D].兰州大学,中国哲学,2013,硕士.
[21]王艳丽.住宅室内设计中集成材料运用的环保性研究[D].湖北工业大学,工业设计工程（专业学位）,2013,硕士.
[22]朱卫星,宋维琪,修金磊,朱雪梅.微地震信号的偏振—位置对比法震相分离技术[J].石油地球物理勘探,2009,04:425-429+528+381.
[23]张增焕.焊接过程有限元计算结果后处理技术研究[D].南京航空航天大学,材料加工工程,2013,硕士.
[24]肖予钦,张巨,景宁,李军.基于R树的方向关系查询处理[J].软件学报,2004,01:103-111.
[25]赵天天.血清IL-6水平对手术后肝细胞癌患者预后的评价及预后指数的建立[D].苏州大学,普外科（专业学位）,2014,硕士.
[26]钮炳瑜.某型挖掘机进气系统消声性能与谐振器结构参数关系研究[D].合肥工业大学,机械设计及理论,2013,硕士.
[27]洪伟.聚丙烯酸酯/氯乙烯悬浮共聚树脂的制备与性能研究及初步放大实验[D].河北工业大学,材料学,2004,硕士.
[28]宋成海,葛树义.“五环作业计划法”及其应用[J].一重技术.2002(04)
[29]高赛军.嵌入式武控计算机软件测试关键技术研究[D].华东理工大学,软件工程,2013,硕士.
[30]鹿晓雪.阿多诺意识形态批判语境下的现代主义文论观[D].华中师范大学,文艺学,2013,硕士.
[31]张婧.中国中小企业开发性贷款的风险控制研究[D].华中科技大学,金融,2013,硕士.
[32]曹聿明.地震剖面的多分辨照度变换[J].石油地球物理勘探,1996,06:771-777+906.
[33]王驿锋.金纳米颗粒对两种植物的生物学效应研究[D].西南大学,生态学,2014,硕士.
[34]张红军,黄成荣,陈国胜,封全保.高速列车转向架技术[J].机车电传动.2004(03)
[35]吴辉.基于可变模糊集理论的住宅建筑节能评价研究[D].西安建筑科技大学,土木工程建造与管理,2013,硕士.
[36]刘双霞.土方施工中展露锋芒——CL9A自行式铲运机[J].中国水利.2005(02)
[37]谢敏.大鼠角膜碱烧伤后视网膜病理改变的研究[D].重庆医科大学,眼科学,2004,硕士.
[38]高雪,文惠敏,郭雪峰.钌炔金属有机单分子导电性能研究及其光电性能调控[A].中国化学会.中国化学会第29届学术年会摘要集——第17分会：光电功能器件[C].中国化学会:,2014:1.
[39]杨俊发.研究一 YAP蛋白在哮喘支气管平滑肌中表达的研究 研究二 快速检测嗜肺军团菌方法的初步探究[D].南昌大学,内科学,2014,硕士.
[40]赵兰雪.抗白念珠菌生物被膜中药成分的筛选及机制研究[D].福建中医药大学,中药学,2013,硕士.
[41]夏陆岳.聚氯乙烯智能制造技术研究[D].浙江工业大学,化学工程,2004,硕士.
[42]宋丽婷.论我国民事诉讼的证明标准[D].内蒙古大学,法律,2014,硕士.
[43]白旭利.家族企业主政治化问题研究[D].沈阳师范大学,西方经济学,2014,硕士.
[44]胡瑞平.一类非线性Petrovsky方程初边值问题解及性质的研究[D].曲阜师范大学,应用数学,2013,硕士.
[45]张晓斌.基于中间件技术的网络测量设备代理的研究与实现[D].西安电子科技大学,计算机系统结构,2012,硕士.
[46]韩佑.黄土地区密肋复合墙结构体系风险分析[D].西安建筑科技大学,土木工程建造与管理,2013,硕士.
[47]崔建海,张剑,刘运奎.2-异丙基喹喔啉衍生物的合成及应用[J].浙江化工,2014,09:41-44.
[48]陈昊.基于广义自回归条件异方差模型的负荷预测新方法[J].电力系统自动化,2007,15:51-54+105.
[49]周晓.山东省金融对产业结构调整的影响研究[D].山东大学,金融（专业学位）,2013,硕士.
[50]贾艳艳.基于遗传算法的变频空调器模糊控制的研究[D].东北大学,控制工程,2011,硕士.