右美托咪定在心脏手术中应用的心脑保护作用及其机制

【摘要】背景和目的心脏瓣膜置换手术是目前治疗风湿性瓣膜病患者的常用方法，由于心胸外科技术的不断进步，心脏瓣膜置换手术方式已经成熟，但手术成功率与手术中心肌保护措施密切相关。研究围手术期心肌保护方法对提高此类手术的成功率有重要影响。体外循环（Cardiopulmonarybypass,CPB）下心内直视手术期间心肌损伤（myocardialinjury）主要受两个方面的影响，一方面主要在于手术过程中手术操作引起机体的强烈应激反应，诱发中枢性儿茶酚胺释放，血流动力学不稳定，心脏氧供需平衡失调而诱发心肌损伤；第二主要在于体外循环的影响，体外循环技术为心脏瓣膜置换手术提供了安全保障，但同时体外循环期间机体出现一系列生理上的紊乱及病理变化。主动脉夹闭后心肌处于缺血缺氧状态，心肌细胞无氧代谢增加、乳酸聚集、心肌细胞内酸中毒，对心肌细胞产生直接损伤。开放主动脉后，血流重新灌注心肌，再灌注后自由基迅速增加，引起心肌缺血再灌注损伤(myocardialischemiareperfusioninjury)。CPB时血液暴露于氧合器，血液与硅胶管道内表面的接触，注射肝素、鱼精蛋白，麻醉手术刺激等引起补体激活和单核细胞激活，引起细胞炎性介质如肿瘤坏死因子、白细胞介素的释放，导致全身炎性反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS）。因此，体外循环心内直视手术期间更好的心肌保护、最大程度的抑制应激反应及全身炎症反应，关系到手术的成功与否和手术后恢复。心脏手术中体外循环期间大脑处于不同程度的缺血、缺氧状态，脑动脉栓塞/脑血流灌注不足是引起CPB期间脑损伤的主要原因。CPB引起的炎性反应和器官缺血/再灌注损伤可能导致脑损伤损伤进一步加重。CPB对心脏手术患者中枢神经的损伤是心脏手术所造成的非心血管致死性并发症的重要原因。心肌缺血再灌注损伤动物模型多采用结扎冠状动脉前降支的方法，以模拟临床冠脉搭桥手术或经皮冠状动脉成形术。动物模型研究中预防心肌缺血再灌注损伤的方法主要有缺血预处理、缺血后处理、药物预处理、药物后处理或者联合应用等。这些方法也已运用到临床研究中，预防CPB下心血管手术的心肌损伤。右美托咪定(Dexmedetomidine,Dex)为高度选择性α2肾上腺能受体激动剂，临床应用中主要表现为交感阻滞、镇静和镇痛作用。作用于突触前膜的α2肾上腺能受体抑制去甲肾上腺素释放，可抑制手术创伤引起的应激反应，冠脉搭桥手术中应用可增强术中血流动力学稳定性，维持心脏氧供需平衡。回顾性研究显示术中应用Dex可降低心血管手术患者围手术期心肌梗死、心脏传导阻滞、心跳骤停、中风等心脑血管意外，并减少1年死亡率。Dex在动物脑缺血损伤的模型中也证实具有减少S100β蛋白等脑损伤标志物的作用。目前，Dex在临床中应用越来越多，但其在CPB下心脏瓣膜置换手术中应用的剂量，以及能否起到稳定血流动力学、有无心肌保护作用及脑保护作用，尚无定论。本研究第一部分和第二部分研究以CPB下心脏瓣膜置换手术患者为研究对象，探讨Dex应用的合适剂量、对心肌损伤标志物的影响、对脑损伤标志物及术后认知功能的影响，为临床提供参考。右美托咪定心血管手术的临床研究中主要集中在冠脉搭桥手术患者，其应用的剂量多为负荷量1μg/kg后持续静脉泵注，本研究拟通过比较不同剂量Dex对血流动力学的影响，探讨心血管手术中Dex应用的合适剂量。在体外循环下心脏瓣膜手术中应用右美托咪定能否起到稳定血流动力学的作用，是否具有心肌保护作用，以及应用的剂量探讨尚未见报道。本研究第一部分主要在于探讨不同剂量Dex对CPB下心脏瓣膜置换手术患者血流动力学及心肌损伤的影响。CPB下心脏瓣膜置换手术患者由于体外循环的影响，可导致全身炎症反应综合征，引起多器官功能损害。而选择性α2受体激动剂在炎症反应动物模型中证实具有抗炎作用，但Dex是否能减轻体外循环下心脏瓣膜置换手术患者炎症反应尚无定论。本研究第二部分探讨右美托咪定对CPB下心脏瓣膜置换手术患者炎症反应及脑损伤的影响。在心肌缺血再灌注损伤大鼠模型中Dex的心肌保护作用存在争议，对其心肌保护的作用机制尚不清楚。Dex为选择性α2受体激动剂，静脉用药后根据其药理作用，具有抑制中枢性交感神经活性作用，本研究假设Dex的心肌保护作用与其抑制交感神经活性有关，而交感神经末梢神经介质去甲肾上腺素对心肌是否产生损伤作用存在争议，但内源性去甲肾上腺素增多可刺激血管内皮产生内皮素，内皮素具有强烈的心肌损伤作用。本研究第三部分以猪为研究对象，建立心肌缺血再灌注损伤模型，评价Dex对心肌梗死面积、心肌损伤标志物、心率失常的影响，同时检测血清及心肌组织去甲肾上腺素(NE)及内皮素-1(ET-1)的影响，探讨Dex的心肌保护作用及其机制是否与抑制中枢肾上腺能反应及心脏交感神经反射有关。材料和方法1.右美托咪定对心脏瓣膜置换手术患者血流动力学及心肌损伤的影响择期全麻下行心脏瓣膜置换术患者90例，年龄：18~65岁，体重：50~75kg，ASAⅡ级或Ⅲ级。随机分为3组（n=30）：对照组(C组)和小剂量右美托咪定组（D1组），大剂量右美托咪啶组（D2组）。麻醉诱导采用静脉注射咪达唑仑0.05mg/kg、舒芬太尼1μg/kg、依托咪酯0.3mg/kg和罗库溴铵0.6mg/kg。顺利插入气管导管后行机械通气。右颈内静脉穿刺后放置三腔7F中心静脉导管。D1组于麻醉诱导后静脉注射Dex负荷剂量0.5μg/kg（10min注射完），然后静脉输注0.5μg/kg/h至术毕；D2组Dex负荷量1μg/kg，静脉持续输注0.5μg/kg/h；C组以相同速度输注等容量生理盐水。麻醉维持：吸入1%～2%七氟醚，泵注舒芬太尼0.4~0.7μg/kg/h，间断注射顺苯磺酸阿曲库铵维持肌松，维持BIS值40～50之间。记录注射试验用药前(T0)、试验用药注射负荷量后即刻(T1)、切皮前即刻、切皮后(T2)、劈胸骨前即刻、劈胸骨后(T3)、体外循环(CPB)前(T4)、停CPB后10min(T5)、手术结束(T6)的心率(HR)、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均动脉压(MAP)。记录负荷量试验用药注射完毕后高血压、低血压、严重心动过缓发生情况。记录注射负荷量药物前后、切皮前后、劈胸骨前后血压变化情况，记录术中血管活性药应用情况。注射试验用药前、停CPB10min、手术结束、术后6h及术后24h抽取中心静脉血4ml，离心后取血清-70℃保存，标本收齐后ELISA法检测心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、肌酸激酶(CK-MB)、肌钙蛋白I(cTnI)浓度。2.右美托咪定对心脏瓣膜置换手术患者炎性反应及神经损伤的影响择期CPB下行心脏瓣膜置换手术患者40例，年龄：45~65岁，体重：50~80kg，性别不限，ASAⅡ级或Ⅲ级，左室射血分数≥35%。随机分为右美托咪啶组（Dex组）和对照组（C组），每组20例。依次静脉注射咪达唑仑0.05mg/kg、舒芬太尼1μg/kg、依托咪酯0.3mg/kg和罗库溴铵0.6mg/kg行麻醉诱导，气管插管后行机械通气。吸入1%～2%七氟醚，持续静脉输入舒芬太尼0.7μg·kg-1·h-1，间断静脉注射罗库溴铵维持肌松。麻醉诱导后D组静脉注射0.5μg/kg右美托咪定作为负荷剂量，10min注射完毕，然后静脉输注0.5μg·kg-1·h-1维持至手术结束，C组以相同速度静脉输注等容量生理盐水。采用简易智能量表(简易精神状态检查，Mini-MentalStateExamination,MMSE)及蒙特利尔认知评估（MontrealCognitiveAssessment，MoCA）评估术后认知功能，采用谵妄分级量表(Deliriumratingscale,DRS)评估患者术后48小时谵妄情况。于麻醉诱导前(T0)、停CPB后10min(T1)、手术结束即刻(T2)、术后6h(T3)、术后24h(T4)抽取颈静脉球部血液4ml，采用ELISA法测定TNF-α、IL-6、S100β蛋白、血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)浓度。3.右美托咪定对猪心肌缺血再灌注损伤的保护作用及机制猪20头，体重35~45kg，雌雄不限。随机分为两组：对照组（C组），右美托咪定组（Dex组），每组10例。所有动物均肌注氯胺酮10~20mg/kg+咪达唑仑0.1mg/kg+阿托品0.2mg麻醉后，行气管切开插入气管导管后行机械通气。静脉注射舒芬太尼0.5μg/kg负荷量，随后持续静脉泵入0.5μg/kg/h维持，罗库溴铵0.6mg/kg负荷量，随后0.6mg/kg/h维持。切开右侧颈部分离颈动脉及颈静脉，右侧颈动脉内放置套管针，监测动脉血压。右侧颈内静脉放置Swan-Ganz导管连接VigilanceⅡ血液动力学监测系统监测血流动力学。麻醉维持：持续吸入七氟烷维持麻醉，维持呼气末浓度1.5~2%；DEX组同时静脉注射负荷量右美托咪定0.5μg/kg，随后持续泵入0.5μg/kg/h维持。动物麻醉后，切开右侧股动脉，放入导管鞘，置入导管后冠状动脉造影。开胸后暴露心脏，于冠状动脉前降支中下1/3处，第二对角支分出处以下分离冠状动脉，将钝头针带7号丝线由冠状动脉下心肌穿过，套上聚乙烯导管，P组、S组及DEX组动物收紧聚乙烯导管，止血钳固定，阻断冠状动脉前降支30min。阻断10min时行冠状动脉造影。30min后松开止血钳，恢复前降支血流。再灌注时间为60min。记录阻断前降支前（缺血前）、阻断前降支后（缺血）10、30min、再灌注后10、30、60min的MAP、HR、CVP、MPAP、CO、SV、CI、SVRI、PCWP、PVR。分别于开胸前、阻断后30min、再灌注后30min、60min抽取颈内静脉血4mL，离心分离血清，-80℃保存待测。酶联免疫吸附法法测定猪血清去甲肾上腺素、内皮素-1、心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTnI)、肌酸激酶心肌型同工酶(CK-MB)。再灌注结束后再次结扎前降支后，分别在缺血区（左心室靠近心尖部）及非缺血区（右心室）取组织100mg，加入生理盐水1ml，放入匀浆机内制成匀浆，4℃3000转/分离心15分钟，取上清液，-80℃保存待测。ELISA法测定心肌去甲肾上腺素及内皮素-1含量。分别于阻断前、阻断后30min、再灌注后30min、60min抽取颈动脉血0.5mL，血气分析检测血pH值、HCO—3、血糖（Glu）及血乳酸（Lac）。心肌缺血再灌注20min对心房和心室心律失常进行评分。再灌注结束后，重新阻断冠状动脉前降支，左心室内注入伊文氏蓝（Evansblue0.25%）20ml对左心室未阻断区域进行染色。处死动物后取心脏，分离左心室，置于-20℃冻存120min，取出后纵轴切片，厚度为10mm。数码相机照相后利用图像分析软件进行分析，计算心肌梗死区面积。结果1.右美托咪定对心脏瓣膜置换手术患者血流动力学及心肌损伤的影响1.1血压及心率的变化T1时间点D1和D2组的SBP、DBP、MAP高于C组(P<0.05)。切皮后至体外循环前时间点C组血压维持在较低水平，低于T0及D1组和D2组同时间点（P<0.05）。T5和T6时间点C组血压仍处于较低水平，低于T0及D1和D2组同时间点（P<0.05）。注射完负荷量实验用药前后C组的SBP无变化（P>0.05），D1和D2组患者注射完实验用药后SBP均升高（P<0.05）。切皮及劈胸骨引起C组SBP升高(P<0.05)，D1组和D2组SBP无明显变化(P>0.05)。2.2血管活性药的比较D2组和D1组去氧肾上腺素使用量、多巴胺使用量、肾上腺素使用率低于C组(P<0.05)。3.3心肌损伤标记物的比较三组在停CPB、手术结束、术后6h、术后24h时间点的H-FABP、CK-MB及cTnI高于用药前(P<0.05)，D1组和D2组停CPB、手术结束、术后6h、术后24h时间点的H-FABP均低于C组P<0.05）。D1组和D2组术后6h、术后24h时间点的CK-MB及cTnI低于C组（P<0.05）。2.右美托咪定对心脏瓣膜置换手术患者炎性反应及神经损伤的影响2.1术后神经功能比较术后7天C组的MMSE和MoCA与低于手术前（P<0.05），Dex组与术前比较无统计学差异（P>0.05），术后7天D组的MMSE和MoCA低于C组（P<0.05）。C组术后7例发生认知功能障碍（MMSE评分<24分），Dex组4例，组间比较无统计学差异。术后48小时D组谵妄评分低于C组(P>0.05)。C组术后4例出现谵妄，Dex组2例，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。2.2炎性指标及脑损伤标记物的比较T2、T3、T4时间点Dex组TNF-α和IL-6与C组比较差异有统计学意义（P<0.05）。体外循环后两组的S100β和NSE均升高(P<0.05)。术后6h时间点Dex组S100β低于C组(P<0.05)，T1、T2时间点Dex组NSE浓度低于C组(P<0.05)。3.右美托咪定对开胸猪心肌缺血再灌注损伤的保护作用及机制3.1血流动力学比较C组的MAP在缺血后10min、30min及再灌注后30min降低(P<0.05)，低于D组(P<0.05)。C组的HR在缺血后10min、30min上升(P<0.05)，高于D组(P<0.05)。缺血30min时C组的MPAP升高(P<0.05)，高于D组(P<0.05)。缺血后C组的CVP升高(P<0.05)。缺血后C组的PCWP升高(P<0.05)，缺血后10min时D组的PCWP也升高(P<0.05)，缺血30min时低于C组(P<0.05)。缺血后C组的CO明显下降(P<0.05)，低于D组(P<0.05)。再灌注后60minC组的SVR下降，低于D组(P<0.05)。缺血后两组PVR均下降，低于缺血前(P<0.05)，组间比较无统计学差异(P>0.05)。3.2血清NE和ET-1的变化C组缺血30min、再灌注30min和再灌注60min时NE和BigET-1显著升高(P<0.05)；D组再灌注30min和再灌注60min时NE和BigET-1升高(P<0.05)。D组再灌注30min和再灌注60min时NE和BigET-1低于C组(P<0.05)。再灌注30min和再灌注60min时C组NSE和cTnI高于D组(P<0.05)。3.3心肌组织NE及ET-1的比较两组非缺血区NE比较无统计学差异(P>0.05)；两组缺血前NE心肌组织NE含量均高于非缺血区，D组缺血区NE含量低于C组(P<0.05)。两组非缺血区ET-1比较无统计学差异(P>0.05)；C组缺血前ET-1心肌组织NE含量均高于非缺血区，D组缺血区ET-1含量低于C组(P<0.05)。3.4心肌梗死面积及心律失常评分比较C组和D组再灌注20min心律失常评分分别为(3.30±0.675)和（2.00±0.677），组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。C组的IS%为42.4%，D组为23.5%，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论1.在CPB下心脏瓣膜置换手术中，麻醉诱导后注射Dex负荷量0.5μg/kg，持续输注0.5μg/kg/h可维持体外循环前后患者血流动力学稳定，预防手术刺激引起的血流动力学变化，减少血管活性药物的应用，减轻CPB后心肌损伤。2.体外循环下心脏瓣膜手术中Dex负荷量0.5μg/kg，并以0.5μg·kg-1·h-1持续输入，可以减轻体外循环后炎症反应，改善患者手术后的谵妄评分及认知功能障碍评分，降低术后脑损伤标志物S100β和NSE水平。3.Dex减少猪心肌缺血再灌注损伤后心肌梗死面积，减轻心肌损伤，并能维持血流动力学稳定。4.Dex可使外周血液去甲肾上腺素和内皮素1释放减少，并可降低缺血区心肌组织内NE及ET-1含量。5.Dex心肌保护作用机制可能与抑制心脏交感神经，NE及ET-1释放减少，减轻ET-1导致的心肌损伤有关。
【作者】张加强；
【导师】张卫；
【作者基本信息】郑州大学，麻醉学（专业学位），2013，博士
【关键词】右美托咪定；心脏瓣膜置换术；心肌保护；心肌缺血再灌注损伤；炎症反应；脑保护；内皮素；

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