VEGF调节小鼠子宫基因表达及着床过程机制研究

【摘要】围植期子宫发育状态影响着床过程及胚胎的继续生长，其异常发育与人类子宫内膜异位和子宫肌瘤等生殖疾病息息相关。在众多影响子宫发育因素中，血管生成和重塑对子宫功能行使至关重要。血管内皮生长因子（VEGF）最早是作为血管透性因子而为人们所知，在胚胎发育、骨骼生长和生殖等众多生物学过程中起重要作用。VEGF促进血管生成，是促进肿瘤血管生成的重要因子。近年来研究发现VEGF在非内皮细胞中也发挥重要的作用。VEGF在生殖过程中促进血管新生的作用已经被广泛地研究，但VEGF在围植期介导的子宫转录组分析从未被报道。通过Solexa/Illumina第二代高通量测序系统，我们利用四环素可逆调节VEGF基因小鼠模型（VEGFtetO/tetO/βAKtg/+）针对见栓2.5天（G2.5）子宫组织数字表达谱（DGE）进行了研究分析，得到6500个子宫表达基因（uterus-expressedgenes）、831个子宫特异表达基因（uterus-specificgenes）和2398个受VEGF调控基因（VEGF-regulatedgenes）。基因表达注释（GO）分析结果显示：参与子宫发育的基因主要集中于胶原蛋白合成、细胞分裂和细胞凋亡等过程；子宫特异表达的基因则与磷脂酰肌醇磷酸激酶、组蛋白H3-K36去甲基化以及蛋白乙酰化相关；在VEGF调控的基因中，上调基因主要与RNA多聚酶III相关，下调基因则与肌肉发育过程紧密相关。我们还针对反义链转录本进行相应分析，结果表明反义链转录本表达量与正义链基因表达量呈正比，为基因表达量的10%，推测表达量很高且差异倍数很大的转录本可能在着床过程中发挥重要的作用。围植期子宫数字表达谱分析结果为相关领域研究者提供大量调节着床过程相关基因及信号通路的信息。通过进一步分析，发现DGE结果与VEGF抑制后双转基因小鼠表型相吻合。H&E结果表明VEGF抑制后，小鼠子宫肌层明显出现异常，结构明显变得松散；realtimePCR及免疫组化结果显示，VEGF抑制小鼠催产素受体（oxtr）表达明显升高，且定位于子宫肌层。文献报道在分娩和哺乳过程中，oxtr基因表达显著升高，参与肌肉收缩过程，但是目前并没有报道揭示oxtr在着床过程中的作用。为了进一步验证VEGF能否直接作用于子宫肌肉细胞，我们体外分离原代小鼠子宫平滑肌细胞进行培养和分析，分析得到的结果与体内结果相一致，体外结果显示原代子宫平滑肌细胞能够响应VEGF刺激从而挽救oxtr表达差异变化。综上，我们推测VEGF不仅通过促进血管生成，同时也能通过抑制子宫肌层中oxtr基因表达这一途径来影响着床过程。
【作者】纪艳；
【导师】郑耀武；
【作者基本信息】东北师范大学，细胞生物学，2014，博士
【关键词】血管内皮生长因子；着床；数字表达谱；子宫发育；子宫肌层；催产素受体；

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