抗氧化剂对甲状腺功能异常引起的代谢综合征的保护作用

【摘要】代谢综合征(MS)是许多慢性疾病的危险因素，其中包括心血管疾病、慢性肾脏疾病和肺部疾病。甲状腺功能障碍与MS有密切联系，这归因与甲状腺激素在代谢调节、血压调节以及增加活性氧(ROS)产生并导致氧化应激方面均发挥重要作用，氧化应激被认为是疾病共同的病理机制。而目前没有单一有效的治疗MS的方式。针对每一种症状给予患者3-5种药物进行治疗。一个可能的干预策略是对高危人群进行预防和控制，并开发单独药物来治疗。以线粒体为靶点的抗氧化剂被认为有降低心血管代谢危险和减轻氧化应激的作用。已有对硫辛酸（LA）、白藜芦醇（R）和槲皮素（Q）在心血管功能保护机制的部分研究。因此，本文从人群横断面研究和动物实验两个方面来研究，目的是调查在某大学教职工中MS的患病率，并研究LA、Resveratrol和Quercetin对甲状腺功能与心肾肺脏器的保护机制。在横断面研究中，参与者是年龄在22-60岁的2273名大学教职工（其中1198名男性，1075名女性），测定身高、体重、血压、空腹血糖（FPG）、血脂、肝肾功能指标、促甲状腺激素、游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、总抗氧化能力（T-AOC）、丙二醛（MDA）、晚期蛋白氧化（AOPP）和双酪氨酸。动物实验中，以高脂膳食诱导肥胖模型并添加抗氧化剂以探讨其保护功能。分别给予C57BL/6雌性小鼠高脂日粮（HFD）、高脂日粮+0.1%硫辛酸（HFD+LA）、高脂日粮+0.06%白藜芦醇（HFD+R）和高脂日粮+槲皮素组0.01%（HFD+Q）和正常日粮（对照组）饲喂26周。测定小鼠体重、心肾肺脏器重量、血压、心率、血浆TSH、T4、T3、FT4、FT3、组织血管紧张素转换酶（ACE）、一氧化氮合酶（NOS）、Ca(2+)-ATP酶、Na+/K+-ATP酶活性以及氧化还原指标活性氧（ROS）、T-AOC、GSH/GSSG、Catalase和MDA含量。并用荧光定量PCR检测心、肾和肺组织相关基因的表达情况。本研究中大学教职工总人群中MS患病率为6.1%，并随着年龄的增加而增加；且男性患病率（5.1%）显著(P<0.01)高于女性（1.1%）。总人群中，患病率最高的是高血压（37.9%）和高甘油三酯血症（20.8%），两种MS成分患病率在男性中分别是28.3%和16.1%，在女性中分别是9.6%和4.7%。在校正性别之后，行政工作与高血压(OR=1.474，95%CI：1.146-1.896)和高血糖(OR=1.469;95%CI,1.082-1.993)在男性职工中显著相关；在女性职工中与高血压显著相关(OR=1.492;95%CI,1.071-2.080)。然而，与科研工作者相比，行政职工高甘油三酯血症患病率在女性中较低(OR=0.390;95%CI,0.204-0.746)，但低高密度脂蛋白胆固醇患病率在两者之间未发现显著差异。年龄在30-60岁的792名男性和358名女性中，发现在男性中亚临床甲状腺功能减退（SCH）与代谢综合征成分有显著(p<0.05)正相关。校正年龄和BMI后，SCH男性中TSH与甘油三酯(β=0.108,P=0.020)和FPG(β=0.130,P=0.006)的增加有显著正相关，在甲状腺功能正常人群中TSH与MS成分相关性不显著（p>0.05）。在甲状腺功能正常和SCH女性中，TSH和MS的相关性均不显著（p>0.05）。行政职工较科研人员相比，男性SCH人群有更高的TSH（5.23±0.52mU/l比5.12±0.52mU/l）和FT4(19.02±2.40pmol/l比18.57±2.46pmol/l)水平，这可能也是血压、FPG、总胆固醇、甘油三酯和HDL的升高的原因。在女性SCH人群中，行政职工TSH、FT4、BMI、血压、甘油三酯和FPG水平较科研人员均显著升高(P<0.05)。进一步检测了SCH与甲状腺功能正常人群氧化应激指标，发现在SCH的中年男性中血浆MDA含量(8.11±1.39nmol/ml)显著高于甲状腺功能正常人群(7.34±1.31nmol/ml)，而AOPP、双酪氨酸和T-AOC水平在两个组中没有显著差异。在SCH人群中，校正年龄和BMI后，MDA与TSH(β=-0.019,P=0.759)、FT4(β=-0.062,P=0.323)和FT3(β=-0.018,P=0.780)的相关性均不显著，而MDA水平总胆固醇(β=0.229,P=0.001)、LDL(β=0.203,P=0.009)和甘油三酯(β=0.159,P=0.036)水平的增加而增高。T-AOC在甲状腺功能正常人群中与MDA呈负相关(β=-0.327,P=0.030)，在SCH人群中未发现这种相关性(β=-0.068,P=0.349)，但在两个组中T-AOC水平均随着甘油三酯的升高而增加。在小鼠实验中，在26周高脂膳食引起肥胖的过程中，也伴随着TSH与甲状腺激素改变、血压升高、心率加快、心肌肥大和氧化应激。高脂组心肾组织ACE、Na+/K+-ATP酶和Ca(2+)-ATP酶活性显著高于而NOS活性显著低于对照组。相应的，在高脂组中ACE和Na+/K+ATP酶基因（ATP1B1）表达上调而NOS的表达上调。纤维化相关基因（Cjal1,VEGF）、缺氧相关基因HIF-1α和促凋亡基因Bax在高脂组中均上调，而抗凋亡基因Bcl-2下调。添加抗氧化剂能抑制小鼠体重增加，并恢复血浆T3水平，改善内皮功能、降低血压、心率和心肌肥大，同时使心肾肺组织的氧化应激水平下降。抗氧化剂能通过降低ROS水平、增加GSH、Catalase水平从而提高抗氧化能力。此外，抗氧化剂通过下调心脏组织TRα1和上调DIO1的表达来恢复血浆T3水平；通过抑制心肾组织ACE和AT1a的表达以降低AngII的活性；下调肺组织NF-κB基因表达；提高K+/Ca2+稳态，通过PI3K/AKT通路抑制GSK3β的表达，最终使得纤维化和凋亡基因表达上调。总之，本文确定MS及其组成成分在人群中有高发生率并提供了可能的干预手段进行预防、控制和治疗。高校中教职工有高的MS及MS组成成分发生率，而年龄、性别、工作类型和甲状腺功能均是MS发生率的影响因素，行政职工处于SCH的人群心血管代谢风险更高，且在SCH人群也有更高的氧化应激水平。此外，抗氧化剂的添加有助于减肥并降低氧化应激程度。因此，评价MS成分人群甲状腺功能是非常有利的。LA、Resveratrol和Quercetin在甲状腺激素恢复和通过PIK/AKT抑制ACE、GSK3β等方面有显著作用，在开发治疗MS药物中可能具有潜在价值。
【作者】MaureenJepkorirCheserek；
【导师】LeGuowei；
【作者基本信息】江南大学，FoodNutritionandSafety，2014，博士
【关键词】代谢综合征；促甲状腺激素；甲状腺激素；亚临床甲状腺功能减退；氧化应激；抗氧化剂；

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