去势抵抗性前列腺癌增殖转移机制及其干预治疗

【摘要】前列腺癌是欧美地区男性发病率最高的恶性肿瘤,在我国,随着生活习惯,饮食结构的改变已经年龄结构老龄化等,前列腺癌的发病率正以每年10%的速率逐年上升。雄激素受体信号通路在前列腺癌的发生发展中起着至关重要的作用,传统的的前列腺癌法案就是雄激素剥夺治疗(androgendepritiontreatment,ADT),包括药物抗雄激素以及手术去势,就是以阻止雄激素结合到雄激素受体上的方式来抑制肿瘤的生长。这一方案至今仍是前列腺癌的主要治疗手段。然后,传统的抗雄治疗并不能完全的抑制前列腺癌的进程,大多数前列腺癌患者在经过ADT治疗之后都会以非激素依赖的方式复发。在前列腺癌中,雄激素受体(androgenreceptor,AR)对于各种细胞死亡的方式的调节各不相同,因此对前列腺癌给予ADT治疗对各种细胞死亡的影响也不尽相同。本研究首先研究了AR在Entosis中的调节作用,其作用机制主要是通过Rho/ROCK通路来促进细胞的Entosis。本研究完善了AR对于前列腺癌细胞死亡的调节。至今为止,在前列腺癌中,共有五种细胞死亡的方式被报道,而ADT会促进前列腺癌细胞的凋亡、坏死和自噬,却减少了前列腺癌细胞的失巢性凋亡和侵入性死亡。前三者与前列腺癌细胞的生长相关,而后二者则与肿瘤细胞的侵袭相关。这就导致了ADT会抑制前列腺癌的生长,却增加了肿瘤的侵袭性。作为对AR在前列腺癌细胞生长调节的补充,进一步解释了AR在前列腺癌中的双重作用。在上述理论的基础上,通过进一步的研究,本课题发现ADT在去势条件下,ADT并不能抑制脂肪酸代谢的关键酶FASN和肿瘤干／祖细胞,揭示了为什么ADT对于去势抵抗性前列腺癌效果不佳,且导致肿瘤更加具有侵袭性。再进一步,本研究提供了一种新型的抗前列腺癌药物ASC-J9。通过对比研究发现,这一药物比传统ADT(如Casodex和MDV3100)更加具有优势。首先,ASC-J9可以在激素依赖期的前列腺癌中通过AR通路(ASC-J9-AR-SREBP1-FASN)来抑制肿瘤进展,且效果比传统ADT更强；其次,在去势抵抗期的前列腺癌中(或在AR表达阴性的前列腺组织中),ASC-J9可以通过非AR通路(ASC-J9-PI3K/AKT-SREBP1-FASN)来抑制肿瘤进展；最后,ASC-J9可以通过抑制肿瘤干／祖细胞来从更深的层次抑制肿瘤的进展。ASC-J9的这些优势使其对前列腺癌具有比当前ADT药物更好的治疗效果,是一种可能的下一代抗前列腺癌药物治疗的选择。
【作者】温思萌；
【导师】牛远杰；
【作者基本信息】天津医科大学，外科学，2014，博士
【关键词】前列腺癌；雄激素受体；脂肪酸合成酶；肿瘤干/祖细胞；组蛋白-赖氨酸；N-甲基转移酶；ASC-J9；雄激素剥夺治疗；

【参考文献】
[1]孙笑琛.大连市残疾人就业保障问题研究[D].大连海事大学,行政管理,2013,硕士.
[2]郝苏君.政治社会化路径下新生代农民工主流意识形态的认同研究[D].华中农业大学,马克思主义中国化研究,2014,硕士.
[3]郁夜琴.论中学语文教学中听说读写的关系[D].华东师范大学,教育,2000,硕士.
[4]龚晓曼.物联网技术在铁路自备车管理中的应用研究[D].西南交通大学,交通运输规划与管理,2013,硕士.
[5]胡斌.长潭西高速公路项目信贷风险管理研究[D].湖南大学,工商管理,2010,硕士.
[6]常香阁.高中生英语关系从句的习得研究[D].东北师范大学,学科教学,2012,硕士.
[7]张帅.无线传感器网络中基于减法聚类分布的入侵检测研究[D].哈尔滨理工大学,计算机应用技术,2012,硕士.
[8]涂文才.既有多跨钢筋混凝土拱桥检测评估及加固研究[D].西南交通大学,建筑与土木工程,2013,硕士.
[9]来常伟,孙莹,杨洪,张雪勤,林保平.通过“点击化学”对石墨烯和氧化石墨烯进行功能化改性[J].化学学报,2013,09:1201-1224.
[10]杨亚光,吕勇哉.关于“输出反馈任置极点的精确解与粗壮性”一文的一个反例[J].自动化学报,1990,04:383-384.
[11]孙晓.脑卒中患者颈动脉粥样硬化性狭窄的危险因素研究[D].兰州大学,神经病学,2013,硕士.
[12]李威洲.基于RRT的复杂环境下机器人路径规划[D].哈尔滨工程大学,机械制造及其自动化,2012,硕士.
[13]郑亚婷.猪脂肪组织中ZAG及GR变体的表达及其调控[D].南京农业大学,基础兽医学,2012,硕士.
[14]李志刚.《齐鲁晚报》头版头条研究[D].山东大学,新闻学,2012,硕士.
[15]童贝.基于离散向量小波和Contourlet的图像融合方法研究[D].湖北大学,系统分析与集成,2012,硕士.
[16]林凡忠.垂体腺瘤超微结构、免疫组化及其MVD、nm23、Ki-67表达的研究[D].苏州大学,病理学,2003,硕士.
[17]冷韶华.汽车运行安全参数电子监控系统的研究与开发[D].大连理工大学,动力工程,2003,硕士.
[18]谢伟平.汽车销售企业营销竞争力评价研究[D].华侨大学,工商管理,2013,硕士.
[19]王伟伟.隐性分层合作教学模式在健美操普修课中的应用研究[D].沈阳体育学院,体育教育训练学,2013,硕士.
[20]李江.新生代脑力劳动者离职倾向影响因素研究[D].华中科技大学,企业管理,2012,硕士.
[21]邹霞.手塚治虫的生命观[D].湖南师范大学,日语语言文学,2013,硕士.
[22]张泽倩.河北省高等教育结构及其优化研究[D].河北科技大学,高等教育学,2010,硕士.
[23]夏梦.论文学翻译中译者的主体性[D].上海外国语大学,法语语言文学,2013,硕士.
[24]王丽娟.民营上市公司终极控制对公司绩效影响的实证研究[D].兰州理工大学,会计学,2012,硕士.
[25]凌亮.基于常规给水处理工艺的饮用水强化除铊研究[D].华南理工大学,环境工程,2012,硕士.
[26]李晶晶.200MW供热机组非采暖期热电负荷分配的经济性研究[D].华北电力大学,动力工程（专业学位）,2012,硕士.
[27]司晓娟.基于相关信号分离技术的有源噪声控制[D].内蒙古工业大学,精密仪器及机械,2013,硕士.
[28]和亚丽,陈立潮.Web文本挖掘中的特征选取方法研究[J].计算机工程,2005,05:181-182+190.
[29]张中玉.基于惯性测量的旋转导弹控制制导系统研究[D].哈尔滨工业大学,控制科学与工程,2014,硕士.
[30]方旭.基于ARM的多通道步进电机控制系统设计[D].西南交通大学,交通运输工程,2014,硕士.
[31]易小成.湖南江永回龙圩土话的地理和社会研究[D].湖南师范大学,语言学及应用语言学,2014,硕士.
[32]吴燕青.土地储备规模合理性研究[D].浙江工业大学,技术经济及管理,2012,硕士.
[33]吕川.模糊控制在加热炉中的应用[J].冶金自动化,1987,06:14-18.
[34]刘红林.一种新型膜穿透肽的穿膜特性研究[D].山西医科大学,生物化学与分子生物学,2002,硕士.
[35]武志勇.基于过渡金属催化C-H键活化合成喹啉氮氧衍生物的反应研究[D].郑州大学,有机化学,2013,硕士.
[36]张继平.高中语文学案导学法理论与实践研究[D].内蒙古师范大学,学科教学（专业学位）,2013,硕士.
[37]赵亮,张守志,范晓锋.匿名用户的网络浏览特征挖掘[J].计算机研究与发展,2002,12:1758-1763.
[38]魏志威.微纳加工合成的金纳米线传导特性[D].北京邮电大学,光学,2013,硕士.
[39]黎寅基,龙旭红.铝箔退火除油工艺试验[J].轻合金加工技术.1993(04)
[40]罗森.基于CGE模型的我国森林碳汇经济价值对碳税政策影响的模拟研究[D].北京林业大学,人口、资源与环境经济学,2013,硕士.
[41]林青华.生藤黄化学成分及其化学对照品研究[D].北京中医药大学,中药学,2014,硕士.
[42]刘子寒.长波红外成像光谱仪的设计与研究[D].苏州大学,光学工程,2013,硕士.
[43]杜志斌,孙勇.工程保障信息资源的开发与利用[J].信息安全与通信保密,2005,07:207-210.
[44]郭琴.基于天线选择的CoMP研究及高移动场景LTE-A系统级仿真平台设计[D].西南交通大学,通信与信息系统,2014,硕士.
[45]李霞欣.中学思想政治课课堂活动问题及对策[D].华中师范大学,学科教学,2014,硕士.
[46]李静.两汉时期的琅邪儒学[D].华中师范大学,中国古代史,2013,硕士.
[47]鲍娜.社交网站中的自我呈现与自尊的关系[D].华中师范大学,发展与教育心理学,2014,硕士.
[48]黄瑞济,吕飞,丁玉庭,刘璘,尤国庭.冷海水预处理对智利竹筴鱼冷藏品质的影响[J].食品工业科技,2013,18:314-317.
[49]李依洋.水难溶性药物固体分散体的物理化学性质研究[D].吉林大学,制药工程,2012,硕士.
[50]吕明阳.光纤布拉格光栅的金属化及其焊接封装的智能金属结构[D].南昌大学,材料加工工程,2014,硕士.