宿主单核苷酸多态性及血浆miRNA与结核病易感性的分子流行病学研究

【摘要】结核病是严重危害人类健康的重要传染病之一。过去二十年随着现代结核病控制策略的普及,我国结核病防控工作取得了显著成效。但是,作为全球二十二个结核病高负担国家之一,我国的结核病疫情仍然非常严峻。面对这种形势,寻找有效的方法控制结核病,降低结核病发病率和死亡率成为当务之急。然而,目前结核病诊防治领域面临着很多瓶颈问题：耐药患者数量增多、新药研发迟缓；诊断方法耗时且敏感性差,难以满足临床工作需要；唯一可选的预防性疫苗(卡介苗)对成年人保护效果不佳。新药物、新诊断技术以及新疫苗的研发都离不开分子标识研究,尤其是具有我国自主知识产权的分子标识不仅仅是应用研究的基础,也将为高危人群鉴定以及疾病发生发展的机制研究提供线索和证据。本研究旨在通过分子流行病学研究方法,采用病例-对照的研究设计,分析宿主单核苷酸多态性(SingleNucleotidePolymorphism,SNP)及血浆microRNA(miRNA)与结核分枝杆菌感染状态及结核病发生之间的相关性,探讨结核分枝杆菌感染到结核病发生的进程中有潜在应用价值的宿主分子标识。结核病发病相关宿主SNP的病例-对照研究纳入三组调查对象(涂阳活动性肺结核患者组,结核分枝杆菌潜伏感染组和感染阴性对照组)共计600例,应用Illumina公司的Goldengate芯片对44个候选SNP进行检测。研究结果发现,IFNG2109G/A位点GG基因型与结核病发病风险的降低显著相关(OR=0.54,95%CI:0.30-0.98);TLR91174A/G位点GG基因型(OR=1.87,95%CI:1.08-3.23),及TLR91635位点AA基因型(OR=1.90,95%CI:1.09-3.31)均与较高的结核病发病风险显著相关。同时,TLR91174G/G和IFNG2109A/A基因型表现出协同效应。其余候选SNP在本研究中未表现出与结核分枝杆菌感染或者结核病发病的显著相关性。以上结果提示在中国人群中TLR9和IFN-γ的基因多态性可能与肺结核的发病风险相关,为进一步探讨TLR9/IFN-γ通路在从结核分枝杆菌感染到致病的过程中所发挥的调控作用提供了思路。结核病发病与血浆miRNA表达水平的相关性研究纳入三组调查对象(涂阳活动性肺结核患者组,结核分枝杆菌潜伏感染组和感染阴性对照组)共计34例。针对调查对象的血浆样本,应用AgilenthumanmiRNA芯片对1887个人类miRNA的表达水平进行检测,随后对筛选得到的11个差异表达miRNA应用Real-timeqPCR(FoldChange>4,P<0.01)方法进行验证,最后对通过验证的差异表达miRNA进行靶基因预测和调控网络构建。研究结果发现,在与对照组(潜伏感染组和感染阴性对照组)的比较中,hsa-let-7b-5p和hsa-miR-30b-5p在结核病患者血浆中的表达水平显著上调(P<0.05),基于统计模型的靶基因调控网络预测结果进一步提示,这两个miRNA可能通过调控炎症因子、细胞凋亡因子等的表达而参与结核病的发生。该研究结果为深入研究血浆miRNA在结核病发病过程中的调控作用及其作为诊断分子标识的应用价值提供了线索,也为进一步的大样本验证以及分子标识的优化组合提供了科学依据。
【作者】杨羽；
【导师】高磊；
【作者基本信息】北京协和医学院，微生物学，2014，博士
【关键词】结核病；SNP；miRNA；病例对照研究；相关性；

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