中国汉族人群MDR1和MIF基因多态性与溃疡性结肠炎的关联性研究

【摘要】背景和目的溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性结肠炎症性疾病,和克罗恩病(Crohndisease,CD)同属于炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)范畴。近十余年来,我国炎症性肠病的发病率呈迅速上升趋势。溃疡性结肠炎的发病机制尚未清楚阐明,目前普遍认为与遗传易感性、肠道菌群和黏膜免疫反应有关,其中遗传易感性是关键的易感因素。而基因遗传易感性与IBD的发生、临床表型、对药物治疗的反应等多方面密切相关。近十年来,与临床表型和药物治疗密切关联的易感基因,多药耐药基因1(multidrugresistancegene-1,ABCB1/MDR1)和巨噬细胞游走抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor,MIF)的基因多态性成为热点基因。MDR1和MIF这两个基因在中国疾病人群的重要性尚未可知,为了揭示中国UC疾病人群中与临床分型和治疗疗效密切相关的基因,为了寻找中国疾病人群的预后和治疗疗效预测指标,本研究将对MDR1基因的C3435T、C1236T位点和MIF基因的-173G/C位点进行基因分型检测,探讨MDRl和MIF基因多态性与UC疾病发生、临床表型和糖皮质激素疗效之间的关联性。方法本研究共收集在北京协和医院住院的溃疡性结肠炎患者165例,其中男性83例(50.3%,女性82例(49.7%),中位诊断年龄为39(31～51)岁。其中137例(83.6%)曾口服或静脉糖皮质激素,其中43.8%为激素有效,39.4%为激素依赖,16.8%为激素抵抗。按照年龄性别匹配原则,收集健康对照199例,用Taqman荧光探针法对MDR1基因C3435T位点、C1236T位点和MIF基因-173G/C位点进行基因分型检测,并分析上述基因多态性与UC易感性、临床表型和激素疗效之间关系。结果第一部分：中国汉族人群MDRl和MIF基因多态性与溃疡性结肠炎易感性和临床表型的关联性研究1.MDRl基因C3435T位点、C1236T位点和MIF基因-173G/C位点的基因多态性与UC易感性之间未见关联,但与部分临床表型相关。2.携带MDR1CC1236基因型的个体出现UC早发的风险是携带1236CT+TT个体的3.524(1.326～9.365)倍(P=-0.013)。3.携带-173CC+CG基因型的个体,出现E3的风险是携带-173GG个体的0.466(0.236～0.918)倍(P=0.036)。C3435和C1236T与病变范围未见相关性。携带1236CT基因型的个体,出现临床严重程度为中重度的风险是携带1236TT个体的2.726(1.093～6.799)倍(P=0.031)。4.携带1236CT的个体出现Mayo2-3分的风险为携带1236TT的0.190(0.056～0.643)(P=0.008)；5.携带CC1236基因型的个体,出现Mayo2-3分的风险为携带1236CT+TT的0.182(0.062-0.537)倍。(P=0.004)C3435T和-173G/C与内镜下Mayo评分之间未见相关性。第二部分：中国汉族人群MDRl和MIF基因多态性与溃疡性结肠炎激素疗效的关联性研究及激素依赖/抵抗的预测因子比较激素依赖组和激素有效组,单因素分析发现MDRl基因C1236T位点和MIF基因-173G/C位点与激素依赖相关；未发现MDR1基因C3435T位点的分布与激素依赖之间存在相关性。多因素分析结果提示携带MDR13435TT\3435CT的个体较携带CC3435的个体出现激素依赖的风险降低(OR=0.183,95%CI:0.039～0.856;P=0.031;OR=0.268,95%CI:0.094～0.768,P=0.014;携带MIF-173CG的个体较携带MIF-173CC的个体出现激素依赖的风险增加(OR=5.637,95%CI:1.980-16.046;P=0.001)多因素分析还发现,广泛型结肠炎患者出现激素依赖的风险显著高于直肠炎和左半结肠炎患者(OR=7.602,95%CI:2.223～26.001;P=0.001);ESR加快的患者出现激素依赖的风险降低三分之二(OR=0.312,95%CI:0.119～0.818;P=0.018)。比较激素抵抗组和激素有效组,单因素和多因素分析均为发现上述三个位点与激素抵抗相关。多因素分析提示,广泛型结肠炎患者出现激素抵抗的风险是直肠炎和左半结肠炎患者的6.604(1.104～39.510)倍(P=0.039)；合并CMV感染的患者,出现激素抵抗的风险显著增加(OR=10.681,95%CI:1.490～76.549;P=0.006);中度贫血也是激素抵抗的危险因素之(OR=3.247,95%CI:1.066～9.890;P=0.006)结论1、MDRl基因C3435T位点、C1246T位点和MIF基因-173G/C位点与中国汉族人群UC易感性无关。2、MDRl基因C1236T位点与发病早、病情重、结肠病变重有关,MIF基因-173G/C位点与广泛型结肠炎相关,MDR1基因与C3435T与UC临床表型无关。3、MDR1基因C3435T位点和MIF基因-173G/C位点与UC激素依赖相关,与激素抵抗无关；MDR1基因C1236T位点与激素依赖或抵抗无关。4、广泛型结肠炎患者出现激素依赖的风险增加；广泛型结肠炎、合并CMV感染、中度贫血的患者出现激素抵抗的风险增加。
【作者】阮戈冲；
【导师】钱家鸣；杨红；
【作者基本信息】北京协和医学院，临床医学，2014，博士
【关键词】溃疡性结肠炎；MDR1；MIF；基因多态性；激素疗效；

【参考文献】
[1]解兵.非对称微分算子的谱问题[D].山东大学,基础数学,2014,博士.
[2]陈玲.胜利油田职工体育开展的现状与对策研究[D].曲阜师范大学,体育（专业学位）,2013,硕士.
[3]金智勇,李天健.XML存储格式的Excel文件转换为数据库的实现[J].浙江树人大学学报,2005,06:80-83.
[4]李霞.免耕与草篱措施对典型农业面源污染物的去除效果研究[D].辽宁工程技术大学,环境工程,2012,硕士.
[5]楚乔.“性贿赂”入罪问题的研究[D].北京交通大学,2014.
[6]梁多伟.碎石桩与抗滑桩联合加固及非埋式桩板结构加固斜坡软弱地基路堤的数值模拟[D].西南交通大学,道路与铁道工程,2013,硕士.
[7]涂中.小学中高年段性教育的调查研究[D].华中师范大学,小学教育,2014,硕士.
[8]燕昊伟.信息化进程中农村和谐社会建设研究[D].中北大学,思想政治教育,2014,硕士.
[9]马迎新.基于轻量级Web的辽河油田物资管理系统设计与实现[D].电子科技大学,软件工程（专业学位）,2012,硕士.
[10]靳鹏.MTDH与HIF-1α在复发转移性乳腺癌的表达及其临床意义的研究[D].辽宁医学院,肿瘤学,2012,硕士.
[11]王振林.知识产权质权法律制度研究[D].吉林财经大学,法律,2014,硕士.
[12]何颖.西部地区民办高校图书馆可持续发展研究[D].西北大学,图书馆学,2013,硕士.
[13]赵蕾.碳纳米管复合修饰电极在药物分析中的应用[D].辽宁师范大学,2009.
[14]薛惠敏,李克勇,薛洪,季本智.差分法计算深基坑支护结构[J].建筑技术.2003(02)
[15]李平.国家审计机关绩效评价研究[D].武汉理工大学,会计学,2012,硕士.
[16]国丽娟.Bioglass@CNF中生物活性玻璃纳米粒子的成核生长行为及生物学性能的研究[D].北京化工大学,材料科学与工程,2013,硕士.
[17]张玲玲.过渡金属共掺杂ZnO基稀磁半导体的制备与性能研究[D].兰州理工大学,凝聚态物理,2014,硕士.
[18]张豪强.碳纳米管/半导体纳米粒子杂化材料的制备及其非线性光学性质[D].上海师范大学,2012.
[19]别文群,钟其.基于数据挖掘的物流信息系统的分析和设计[J].物流技术,2005,06:83-84.
[20]潘功发.皖江示范区政府治理模式创新研究[D].安徽大学,公共管理,2013,硕士.
[21]曹连海.基于水足迹理论的灌区农业节水潜力研究[D].西北农林科技大学,水土保持与荒漠化防治,2014,博士.
[22]彭连辉,朱鹏程,张春,徐辉碧.六苯基苯衍生物的合成及其应用[J].化学进展,2013,01:77-85.
[23]王计.加速器线槽板试制工艺方案的设计与实践[J].一重技术.2002(01)
[24]吕晓云,郝俊宇,郑青栋.AS215自控系统在烧结点火器温度控制中的应用[J].冶金自动化,1993,06:19-23+55.
[25]霍远秦.基于遗传算法的多路径测试数据自动生成[D].北京化工大学,计算机应用技术,2013,硕士.
[26]胡安忆.菜粕类有机肥土壤熏蒸处理防治辣椒疫病的研究[D].南京农业大学,植物病理学,2012,硕士.
[27]杨珂.miR-150调控c-Myb和MUC4的表达在胰腺癌发病中的作用及机制研究[D].第二军医大学,病理学与病理生理学,2013,硕士.
[28]邹松.基于多Agent系统的网络拥塞控制方法的研究与实现[D].武汉大学,2004.
[29]张钢.阿伦膦酸钠对大鼠股骨骨质疏松性骨折愈合过程的影响[D].重庆医科大学,外科学,2014,博士.
[30]杜雨威.城市公共交通服务可靠性评价方法研究[D].大连海事大学,物流工程,2013,硕士.
[31]薛凤凤.短波最低限度通信技术研究[D].西安电子科技大学,电子与通信工程,2012,硕士.
[32]冉旺.基于电流信息的列车不断电过分相技术研究[D].北京交通大学,2014.
[33]吴杰.在不同语境下复现目标词汇在高中英语词汇教学中的研究[D].首都师范大学,学科教学,2014,硕士.
[34]马齐齐.新疆世居少数民族非物质文化遗产旅游可持续发展研究[D].新疆大学,旅游管理,2013,硕士.
[35]王譞.福雷音乐艺术特征与演奏技巧探究[D].云南艺术学院,MFA,2013,硕士.
[36]陈彦光.以数据为中心的工作流工程化研究[D].复旦大学,计算机软件与理论,2012,硕士.
[37]焦金鹤.辽河西部凹陷南段异常压力成岩作用研究[D].东北石油大学,矿产普查与勘探,2013,硕士.
[38]胡丽红.高校网络思想政治教育价值研究[D].武汉大学,2004.
[39]颜双桑.树池在现代景观中的设计研究[D].中南林业科技大学,风景园林（专业学位）,2014,硕士.
[40]牛伟.基于无线传感网络的车载危险品状态监测系统的探索[D].吉林大学,软件工程,2014,硕士.
[41]李飞.权力控制下的课程知识选择[D].山东师范大学,课程与教学论,2013,硕士.
[42]李许燕.义和团档案及其开发利用研究[D].山东大学,档案学,2013,硕士.
[43]谌姿.加入WTO后中国农业的发展：优势及对策[D].中国农业大学,农村区域发展,2004,硕士.
[44]于静.服务贸易总协定下我国公立医院面临的形势及对策[D].吉林大学,行政管理,2004,硕士.
[45]赵滋苗.人工气道气囊上行痰热清注射液冲洗对预防呼吸机相关性肺炎的临床研究[D].浙江中医药大学,中西医结合临床,2013,硕士.
[46]秦绪祥.淡水冰与多种材料间摩擦因数的试验研究[D].大连理工大学,港口、海岸及近海工程,2013,硕士.
[47]刘磊.基于信号能量修正的声源定位算法研究[D].辽宁大学,计算机应用技术,2012,硕士.
[48]杨磊.我国离职后竞业限制立法研究[D].兰州大学,法律（专业学位）,2013,硕士.
[49]李小梅.针刺治疗眼外肌麻痹的临床疗效观察[D].福建中医药大学,针灸推拿学（专业学位）,2014,硕士.
[50]孙静.端粒酶基因TERC遗传变异、端粒长度及冠心病遗传易感性的关联研究[D].华中科技大学,内科学,2013,硕士.