心房利钠肽阻断突触传递及其调控机制

【摘要】神经多肽通过激活其受体(大多是G蛋白偶联受体),动态地调节着神经元细胞间的突触传递。除了G蛋白偶联受体外,一类独特的受体家族膜受体鸟苷酸环化酶也可以被神经多肽激活。例如利钠肽通过激活膜受体鸟苷酸环化酶合成细胞内第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)。在各物种中,cGMP信号通过作用于cGMP激活的蛋白激酶G(PKG),cGMP敏感的CNG通道,或者cGMP敏感的磷酸二酯酶(PDEs)影响细胞内生理环境。在秀丽隐杆线虫中,突触前嗅觉神经元细胞轴突末端的一类膜受体鸟苷酸环化酶可以介导线虫对特定气味偏好的改变。在哺乳动物脑内,几类膜受体鸟苷酸环化酶及其相关的多肽配体都有表达。例如C型鸟苷酸环化酶(GC-C)被肠多肽激素鸟苷蛋白和尿鸟苷素激活后可以增大由Ⅰ型代谢型谷氨酸受体或是毒蕈碱乙酰胆碱受体介导的中脑多巴胺神经元的突触后反应。心脏多肽激素心房利钠肽(ANP)通过激活A型鸟苷酸环化酶(GC-A)产生大量的cGMP从而调节血压。ANP和GC-A在很多脑区都有表达,但是它们的生理学功能以及下游信号传导通路仍然不是很清楚。位于丘脑上部的内侧缰核(MHb)到位于中脑的脚间核(IPN)的投射是脑内表达GC-A的主要通路之一。这条神经通路连接前脑边缘系统与中脑调节系统,并且参与调节一系列行为,包括疼痛、焦虑、睡眠以及尼古丁成瘾。在MHb神经元中可以检测到非常高的GC-A的mRNA表达,同时在接受来自MHb神经纤维投射的IPN,ANP有很强的结合信号。因此,GC-A很有可能表达在MHb神经元的轴突末端并调节从MHb神经元到IPN神经元的神经递质传递。本文我们主要研究ANP信号在MHb到IPN投射通路中的作用。我们采用ChAT-ChR2-EYFP这一品系的小鼠来完成针对MHb神经元轴突末端的特异性光激活,然后通过记录IPN神经元突触后快速谷氨酸能反应,从而研究ANP是否影响光激活引起的神经递质释放；如果确有影响,ANP又是通过那些信号转导级联反应发挥作用的。在小鼠脑切片中的生化分析表明ANP确实可以提高IPN处cGMP的水平。我们利用光遗传学刺激和电生理记录相结合的方法发现ANP和脑利钠肽都能阻断MHb神经元释放谷氨酸。药理学的分析表明这种阻断作用是磷酸二酯酶2A(PDE2A)介导的,而跟PKG或是CNG通道无关。另外,往IPN处注入ANP可以增强“应激诱导的镇痛”作用(SIA),这种增强效应可以被PDE2A特异性的抑制剂所消除。PDE2A在MHb神经元的轴突末梢高表达,其受到cGMP信号激活后,可以降解本底水平的环磷酸腺苷(cAMP)。特异性的激活蛋白激酶A(PKA)可以完全反转ANP对谷氨酸释放的抑制作用。这些结果说明了利钠肽在脑内具有很强的突触前抑制作用,同时PDE2A可以通过介导cGMP信号通路对cAMP信号通路的负调控来调节神经递质释放从而在生理学和行为学方面起到重要作用。至此,这一研究阐明了迄今为止最完整的心房利钠肽抑制突触前神经递质释放的信号通路。
【作者】胡飞；
【导师】罗敏敏；
【作者基本信息】北京协和医学院，生物化学与分子生物学，2014，博士
【关键词】突触前调控；神经递质释放；光遗传学；环磷酸鸟苷；脚间核；

【参考文献】
[1]金春姬.浅析开发区土地利用经济效益评价[J].企业改革与管理,2014,02:122.
[2]岑义顺.HL-2M内部共振磁扰动线圈的初步设计及应力与热分析[D].华中科技大学,电气工程,2013,硕士.
[3]柳永娥.甘肃省禾谷孢囊线虫病原学及发生动态研究[D].甘肃农业大学,植物病理学,2013,硕士.
[4]王为桥,阎金龙,赵兵.高分辨率模式下页切换技术及其在动态画面编程中的应用[J].冶金自动化,1997,05:39-40.
[5]张腾月.陕西军民融合产业园内组织成员协同进化研究[D].西安工业大学,企业管理,2014,硕士.
[6]霍二阳.晋宋隐逸新风尚与山水艺术[D].河北师范大学,中国古代文学,2014,硕士.
[7]董刚.北魏前期叛乱研究[D].华中师范大学,中国古代史,2014,硕士.
[8]张琨,刘凤玉.基于轻负载代理的协同分布式入侵检测系统[J].计算机科学,2003,06:66-68+73.
[9]甘艳.株洲供电企业服务质量评价体系构建与实证研究[D].湖南工业大学,工商管理,2012,硕士.
[10]苑晶,黄亚楼,孙凤池.多转向驱动拖挂式移动机器人镇定控制[J].自动化学报,2011,04:471-479.
[11]蒋克伦.自动喷水灭火系统及其水力计算研究[D].西安建筑科技大学,市政工程,2004,硕士.
[12]林国松,高仕斌,李群湛.基于故障分量相关分析的供电牵引网异相短路保护[J].电力系统自动化,2007,06:82-85.
[13]张鑫鑫.无摇枕转向架系列设计经验[J].中国铁路.2005(04)
[14]习霞,明亮.石墨烯修饰电极伏安法测定食品中的草酸[J].食品工业,2013,02:174-176.
[15]刘丹.餐厨废弃物厌氧发酵特性研究[D].东北农业大学,生物质转化与利用工程,2014,博士.
[16]张盈利,刘开辉,王文龙,白雪冬,王恩哥.石墨烯的透射电子显微学研究[J].物理,2009,06:401-408.
[17]孙玉琢.商业银行风险防控活动中的犯罪预防[D].安徽大学,刑法学,2013,硕士.
[18]赵敏晶.中国家庭生活剧中植入广告价值研究[D].陕西科技大学,设计艺术学,2013,硕士.
[19]郑大雪.1、氯氧喹诱导肝癌细胞凋亡机制的研究2、纳米材料PP80的生物安全性评价[D].东北师范大学,细胞生物学,2012,硕士.
[20]梅玫.基于多元统计分析的景观水体表观污染影响因素研究[D].苏州科技学院,环境工程,2012,硕士.
[21]李光明.云南少数民族大学生经济贫困现状及对策研究[D].中央民族大学,中国少数民族经济学,2004,硕士.
[22]刘倍贝.江泽民中国特色社会主义文化建设思想研究[D].湖南师范大学,马克思主义中国化研究,2014,硕士.
[23]徐元飞,胡晓冬,姚建华,VolodymyrKovalenko.半导体直接输出激光加工系统开发与温度控制策略研究[J].应用激光,2015,01:115-123.
[24]谷玉彬.基于PLL的Ku波段频率源设计与测试[D].燕山大学,电磁场与微波技术,2014,硕士.
[25]胡敏.智能照明系统的设计与实现[D].西安电子科技大学,计算机技术,2010,硕士.
[26]王亮.我国汽车产业技术创新与政府采购关系研究[D].西南交通大学,行政管理,2013,硕士.
[27]赵显琼.基于模型的高速列车运行控制系统可信性验证方法研究[D].北京交通大学,2012.
[28]李佳欣.空腹钢桁架的静力性能分析及设计方法研究[D].北京交通大学,2014.
[29]王旭.生物可降解PLA/P（3HB-co-4HB）共混物的相容性及结晶行为[D].郑州大学,材料工程（专业学位）,2013,硕士.
[30]俞经善,王雪岩.一种基于关联规则的数据挖掘算法实现与应用[J].应用科技,2005,07:45-47.
[31]高波.无人船锂电池管理系统的研究与设计[D].哈尔滨工业大学,电气工程,2013,硕士.
[32]樊苗.基于期权契约的生鲜产品销售企业供应链协调机制研究[D].郑州大学,工业工程（专业学位）,2013,硕士.
[33]张宁.人民币升值背景下中美贸易的反J曲线效应研究[D].吉林大学,金融,2014,硕士.
[34]SudarakThongtrirattanagul.泰国电信服务质量客户忠诚度和行为意图的研究[D].上海外国语大学,工商管理,2014,硕士.
[35]陈芳一.广州番禺明珠星钟表有限公司市场营销策略研究[D].兰州大学,工商管理（专业学位）,2013,硕士.
[36]文扬.承认规则和内在观点[D].西南政法大学,法理学（专业学位）,2012,硕士.
[37]毛志刚.外延技术的发展与应用[D].天津大学,2014.
[38]胡丹.多功能纳米复合微球材料的合成、表征及其应用研究[D].复旦大学,材料学,2012,硕士.
[39]李红.我国职教资源配置的现状分析：问题及对策[D].湖南师范大学,教育,2004,硕士.
[40]刘振峰,董宁,张永贵,王箭波,时磊.致密碎屑岩储层地震反演技术方案及应用[J].石油地球物理勘探,2012,02:298-304+352+184-185.
[41]刘红军.矽肺发生发展过程中PDGF、TGF-β变化规律的研究[D].济南大学,劳动卫生与环境卫生学,2012,硕士.
[42]王利波.山东银座潍坊店区域发展策略研究[D].山东大学,工商管理（专业学位）,2012,硕士.
[43]秦晓飞.我国排污权初始分配法律问题研究[D].苏州大学,环境与资源保护法学,2013,硕士.
[44]温楠.关于图的弦圈和无爪图的一些结果[D].山东大学,运筹学与控制论,2013,硕士.
[45]于林琦.我国反垄断法地方性实施法律问题研究[D].江西财经大学,经济法,2013,硕士.
[46]于大洋,黄海丽,雷鸣,李新,张波,韩学山.电动汽车充电与风电协同调度的碳减排效益分析[J].电力系统自动化,2012,10:14-18.
[47]梁敬敏.基于通信的列车控制（CBTC）系统仿真测试平台研究[D].北京交通大学,2006.
[48]王婷婷.磺酰肼参与的砜基化和硫醚化反应[D].中国科学技术大学,有机化学,2014,硕士.
[49]鲍同梅.中小学教学设计的问题透视[D].华东师范大学,课程与教学论,2004,硕士.
[50]徐绍堂,周海波,曹民荣,王淑艳.LDMS测试系统在300MW核压力容器生产过程中的应用[J].一重技术.1997(02)