遗传变异和外科治疗策略与HBV相关性肝癌生存的关联研究

【摘要】第一部分[背景]肝癌是全球范围内最常见、危害性最大的恶性肿瘤之一,是我国发病率排行第三位的恶性肿瘤,同时也是常见肿瘤死因顺位的第二位。目前肝癌治疗的首选方式是外科切除,但只有约20%的肝癌患者获得手术切除的机会,进展期肝癌患者的5年生存率不足20%。由于肝癌临床症状隐匿,多数患者因典型症状就诊时已失去手术机会,因此,从基础和临床多角度研究如何预防和早期发现肝癌、改善长期预后,一直是肝癌研究的热点和难点。乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染是我国肝癌流行的最主要病因,同时肝癌也是HBV慢性感染致死的主要原因,但是HBV慢性持续感染进展为肝硬化和肝癌的机制仍未阐明。随着基因芯片等高通量技术的发展,通过全基因组关联研究(genome-wideassociationstudy,GWAS),研究者可以全面高效地筛选与肝癌发生发展相关的遗传变异位点,从基因水平研究与HBV慢性感染或病毒清除相关的遗传因素。近年来多种肿瘤的GWAS发现,部分遗传变异可能与肿瘤的发生发展及长期预后相关。遗憾的是,关于肝癌的GWAS数量还很有限,而且目前尚未见关于肝癌生存的GWAS报道,关于遗传变异与HBV相关性肝癌患者生存的关系无法从现有研究得到答案。[目的]我们提出假设,GWAS发现的肝癌和慢性HBV感染易感位点可能与HBV相关性肝癌患者生存相关。为了验证这个假设,本课题设计将HBV相关性肝癌患者与肝癌和慢性HBV感染GWAS发现的易感位点进行关联分析,探索遗传变异与HBV相关性肝癌患者生存的关系。[材料和方法]通过文献检索,我们选择既往基于亚洲人群的GWAS中发现的22个与肝癌或慢性HBV感染易感性相关的单核苷酸多态(singlenucleotidepolymorphisms,SNP)(其中包括14个肝癌易感位点和8个慢性HBV感染易感位点),在330例HBV相关性肝癌患者的外周血样本中进行基因组DNA提取及采用SequenomMassARRAY技术进行候选SNP基因分型,并运用Cox多因素回归模型分析不同的遗传变异基因型与HBV相关性肝癌患者生存时间的相关性。[结果]单因素分析和多因素分析结果显示,饮酒、TNM分期、治疗方式及KPS评分均是影响HBV相关性肝癌的风险因素。在校正年龄、性别、吸烟、饮酒状态、TNM分期、治疗方式等混杂因素后,Cox多因素回归模型结果表明,rs1419881、rs2275959、rs3997872、rs7453920、rs7768538和rs7821974等6个变异位点与HBV相关性肝癌患者生存相关,达到统计学显著性差异(P<0.05)。其中,rs2275959的次要等位基因增加了HBV相关性肝癌死亡风险,死亡风险比为1.22(95%CI,1.01-1.46；P=0.0351)。其余5个位点包括rs1419881、rs3997872、rs7453920、rs7768538和rs7821974的次要等位基因风险比值分别为0.81(95%CI,0.66-0.99；P=0.0364)、0.42(95%CI,0.21-0.80;P=0.009)、0.57(95%CI,0.41-0.79；P=0.0009)、0.66(95%CI,0.50-0.87;P=0.0026)、0.84(95%CI,0.72-0.97；P=0.0200),均显著降低了HBV相关性肝癌患者的死亡风险。累积效应分析显示,携带风险基因型越多,患者死亡风险越高。[结论]3个肝癌易感位点(rs2275959、rs7821974和rs3997872)和3个慢性HBV感染易感位点(rs7453920、rs7768538和rs1419881)与HBV相关性肝癌生存相关。结果提示,遗传因素在HBV相关性肝癌的发生发展中具有重要作用,继续研究HBV慢性感染和肝癌易感位点在HBV相关性肝癌发生发展过程中的分子生物学机理对于评价患者预后、指导个体化治疗具有潜在的应用价值。第二部分[背景]传统上由于合并乙肝肝硬化脾功能亢进症(简称脾亢)的肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)患者常伴有血小板、白细胞计数低下,被视为外科手术禁忌症。肝移植是较理想的治疗肝癌合并严重肝硬化脾亢的技术手段,但供体资源紧张、移植费用高昂、等候肝源期间肿瘤进展等问题限制其作用。因此,研究HCC合并乙肝肝硬化脾亢的外科治疗策略及其预后很有必要。[目的]通过回顾性分析177例HCC合并乙肝肝硬化脾亢患者的手术资料,探讨这一类型肝癌患者的外科治疗和预后。[方法]收集2000年1月至2012年12月期间外科收治的HCC合并乙肝肝硬化脾亢患者的临床资料并进行随访,按照治疗方法的不同分为肝切除联合脾切除组(n=58)和单纯肝切除组(n=119),统计比较两组间的临床病理学资料、术后肝功能恢复趋势及生存情况。用Log-rank检验和Cox比例风险回归模型分别进行影响总生存和无进展生存的单因素和多因素分析,了解影响患者预后的风险因素。[结果]不同手术方式分组患者术后总并发症发生率分别为25.8%(联合脾切除组)和23.9%(单纯肝切除组),两组间无统计学差异(P=0.734)。两组术后谷草转氨酶、谷丙转氨酶及总胆红素水平回升趋势一致,无统计学差别。联合脾切除组术后血小板、白细胞计数水平回升至正常,并于术后90天明显高于单纯肝切除组,两组差别有统计学意义(P<0.05)。Cox比例风险回归模型计算,结果表明,年龄分组、肿瘤大小、病理分化程度、术前Child-Pugh分级是影响肝癌合并乙肝肝硬化脾亢患者总生存的独立风险因素。分层分析显示,对于TNMⅠ期患者,单纯肝切除组(n=73)的无进展生存明显高于联合脾切除组(n=32)；相反,对于TNMⅡ期患者,联合脾切除组(n=21)的总生存明显长于单纯肝切除组(n=29)。[结论]对TNMI期和Ⅱ期患者分别采取保脾和切脾两种手术策略可望改善患者长期预后。多因素分析结果显示,年龄大于55岁、肿瘤直径大于5cm、病理组织学分级为低分化、术前Child-PughB级以上是影响HCC合并乙肝肝硬化脾亢患者总生存的独立风险因素。
【作者】李聪；
【导师】蔡建强；林东昕；
【作者基本信息】北京协和医学院，肿瘤学（专业学位），2014，博士
【关键词】乙型肝炎病毒；肝细胞癌；遗传变异；手术；生存；

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