肠胃癌血清miRNAs诊断模型的建立和组织蛋白酶D增强胃癌细胞对顺铂敏感性的研究

肠胃癌血清miRNAs诊断模型的建立和组织蛋白酶D增强胃癌细胞对顺铂敏感性的研究

作者:师大云端图书馆 时间:2015-06-02 分类:论文格式 喜欢:3829
师大云端图书馆

【摘要】大肠癌(CRC)是世界第三大常见恶性肿瘤,每年有近50万人死于大肠癌,在肿瘤相关死亡原因中排名第二。据不完全统计,全世界范围内大肠癌每年有150万的新增病例。早期手术切除大肠癌是最有效的治疗和延长患者生存期的手段。遗憾的是,很多病人来就诊时往往已发展为晚期,错过了早期最佳的诊治时间。随着对肿瘤发生、转归的研究不断深入,肿瘤组织中miRNA的异常表达为大肠癌的早期诊断带来了新的曙光。许多研究指出在大肠癌的发生发展过程中存在着miRNA表达的变化,然而大多数的研究集中在肿瘤组织或细胞中,由于组织标本获取的限制,我们的研究将集中在外周循环中异常表达的miRNA.鉴于单一miRNA敏感度和特异度不高,本研究联合多种miRNAs,采用危险分数分析法,通过统计学分析建立一个对肿瘤诊断预测特异性、敏感性最高的诊断模型,以便可以更好地对大肠癌进行诊断。我们通过查阅文献筛选出10种与大肠癌相关miRNAs,包括miR-21、miR-31、miR-30c、miR-143、miR-145、miR-203、miR-181b、miR-17、let-7g、miR-92a,利用qRT-PCR技术,从中筛选出6种与大肠癌密切相关的miRNAs。危险分数分析法的结果显示,基于这6种血清miRNAs建立的大肠癌诊断模型可以很好的对大肠癌和正常对照进行区分,ROC曲线下面积在试验组和验证组中分别为0.900和0.923。与目前临床上常用来作为大肠癌诊断标志物的CEA、CA-199相比,诊断价值明显增高,后者对大肠癌诊断的ROC曲线下面积只有0.649和0.598。研究表明,很多miRNA不仅在肠癌中表达发生改变,在胃癌中也常常会发生改变。为了验证我们所建立的大肠癌诊断模型是否在胃癌诊断中具有应用价值,我们收集了2010-2012年之间在中国医学科学院诊治的92例胃癌病人的血清进行验证。结果显示,胃癌与正常对照相比,有5种miRNAs的表达水平发生了变化,miR-21、miR-31、miR-92a、miR-181b、miR-203。危险分数分析法的结果显示,基于这5种血清miRNAs建立的胃癌诊断模型可以很好的区分胃癌和正常对照,ROC曲线下面积在试验组和验证组中分别为0.933和0.919。顺铂(cisplatin,DDP)由于其抗肿瘤作用明显、价格低廉,并且可应用于多种肿瘤的化疗,是目前临床上最常用的化疗药物之一。近年来对肿瘤化疗药物的研究表明,某些肿瘤在长期应用顺铂后出现了药物疗效下降。组织蛋白酶D(CTSD)作为一个细胞程序性死亡(PCD)的功能性调控因子,可以介导由TNF-a、IFN-g、Fas/APO等多种物质诱导的肿瘤细胞的凋亡。为了诱导肿瘤细胞凋亡、重建和增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,本文从体外细胞实验及动物模型上,探讨CTSD能否增强胃癌细胞对顺铂的敏感性及其机理,从而为临床胃癌的化疗开辟一条新路径。我们的结果显示,与单一顺铂作用相比,CTSD及其酶活性失活突变体D231N联合顺铂抑制细胞存活率、诱导细胞凋亡、抑制小鼠体内肿瘤生长的能力均明显增强。敲降细胞中CTSD的表达后,细胞对顺铂敏感性明显下降。CTSD、D231N增强顺铂诱导凋亡的能力是通过线粒体途径发挥作用的。
【作者】王佳;
【导师】黄常志;
【作者基本信息】北京协和医学院,生化与分子生物学,2014,博士
【关键词】大肠癌;胃癌;血清miRNA;组织蛋白酶D;顺铂;

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