具有5-位二甲基胺糖结构修饰的十四元酮内酯衍生物的合成及构效关系研究

【摘要】大环内酯类抗生素具有抗菌谱宽、临床服用方便、使用安全、毒副作用小等优点,多年来广泛应用于临床上治疗感染性疾病的治疗。细菌对大环内酯抗生素耐药的问题日益严重,尤其是近年来,有关大环内酯类抗生素耐药菌株的报道不断增多,这引起了研究人员的广泛关注。C-5位二甲基胺糖是大环内酯发挥抗菌活性的最重要的官能团。作为与细菌核糖体结合能的主要来源,对它进行一定的结构改造会引起抗菌活性的不同变化,这有助于我们从不同的角度来进一步理解大环内酯与靶点的作用机制从而找到有效抑制耐药菌的化学结构。十六元大环内酯在C-5位连有二糖结构,即在二甲基胺糖的4’-位还连有一个碳霉糖。与细菌核糖体作用的过程中,该二糖的伸展方向和十四元大环内酯的C-5二甲基胺糖是一样的,但是,碳霉糖能够深入到肽酰转移酶中心(PTC),直接抑制肽键的生成。而十四元大环内酯中C-5位只有一个较短的单糖链,因此不能直接抑制肽键的生成,而是阻断肽链的延长。借鉴十六元大环内酯的结构特点,对十四元大环内酯的C-4’位进行结构修饰,通过在C-4’位引入不同结构的侧链(芳香或烷基侧链),它们能够在大环内酯与细菌核糖体相互作用的过程中产生不同的影响,从而影响抑菌活性。这也有助于我们更深入地理解C-5位二甲基胺糖与23SrRNA的具体结合机制。本论文研究思路具有很强的原创性,不仅可以丰富大环内酯类化合物的结构类型,而且对于大环内酯与细菌核糖体具体作用机制的理解也大有裨益。一、十四元大环内酯4’-位进行结构改造的方法的构建采用汇聚式合成策略,分别以a-D-葡萄糖甲基苷为原料,通过9步线性反应,制备得到4-OBn保护的非天然二甲胺糖中间体；以克拉霉素为原料,经过9步线性反应,制备得到了5-OH的红霉内酯糖受体。将糖供体与大环内酯受体以较高的收率成功地进行了偶连,并在此基础上对4’-位进行结构衍生化。二、十四元大环内酯4’-位衍生物的合成和构效关系研究在将大环内酯5-OH受体与非天然二甲胺糖供体成功偶连后,对4’-位进行了三个系列的衍生：4’-位胺基甲酸酯类衍生物,4’-位酰胺类衍生物,4’-位芳香烷胺类衍生物。对得到的样品化合物进行了抗菌活性筛选,并研究分析其构效关系,总结出了一些有助于加强大环内酯与靶点结合作用的结构特征。三、十四元大环内酯的3-OH的糖基化问题研究鉴于二甲胺糖在大环内酯结构中的重要性及大环内酯分子结构的对称性,尝试将二甲胺糖与大环内酯的3-OH进行偶连反应,尽管最终没有成功,却加深了我们对各种不同的端基活性方法及偶连方法的理解和应用能力。总结了大环内酯的3-OH糖基化反应。
【作者】徐衍鹏；
【导师】雷平生；
【作者基本信息】北京协和医学院，药物化学，2014，博士
【关键词】大环内酯；抗生素；二甲胺糖；糖基化；抗菌活性；

【参考文献】
[1]郭鑫.WAVE标准MAC层协议实现[D].北京交通大学,电子与通信工程（专业学位）,2013,硕士.
[2]刘新峰.3.0T高场磁共振磁化传递成像对常规MRI阴性癫痫的研究[D].遵义医学院,影像医学与核医学,2012,硕士.
[3]齐丽强,孙明轩,管海娃.非参数不确定系统的有限时间迭代学习控制[J].自动化学报,2014,07:1320-1327.
[4]胡健闻.多尺度估计理论在工程表面评价中的应用研究[D].武汉理工大学,机械设计及理论,2003,硕士.
[5]胡志恒.非接触式手部运动识别研究[D].哈尔滨理工大学,计算机应用技术,2012,硕士.
[6]刘顺喜.高光谱遥感土地利用信息提取技术研究[D].北京林业大学,2005.
[7]姜珊.论我国法定夫妻财产制[D].沈阳师范大学,法学理论,2013,硕士.
[8]袁政伟.不锈钢A-TIG焊应用工艺试验研究[D].兰州理工大学,材料加工工程,2014,硕士.
[9]廖莹.基于职业外语能力培养为核心的高职英语教学探索——以《新职业英语综合课程1》为例[J].英语广场(学术研究),2014,11:96-97.
[10]彭绿原.论文化消费时代小说的影像化[D].安徽大学,中国现当代文学,2014,硕士.
[11]杨敏.对十组易混淆词语的情境教学策略研究[D].西北大学,汉语国际教育（专业学位）,2014,硕士.
[12]曹建梅.La_(0.6)Sr_(0.4)CoO_(3-δ)包覆LiFePO_4/C的制备与性能研究[D].天津大学,2012.
[13]张驰.基于XML/XSLT的web站点生成器设计[D].西安建筑科技大学,计算机应用,2004,硕士.
[14]王东东.南京市部分初中体育校本课程开发的调查研究[D].南京体育学院,体育教育训练学,2013,硕士.
[15]钱鹏飞,陶国良,孟德远,钟伟,班伟,朱晓.电控气动离合器执行器滑模轨迹跟踪控制[J].浙江大学学报(工学版),2014,06:1102-1106+1113.
[16]李志有.酰腙希夫碱及其金属配合物的合成和生物活性的研究[D].中南民族大学,有机化学,2013,硕士.
[17]冷建康.基于PSC检查结果的船旗国船舶安全管理状况研究[D].大连海事大学,交通运输工程,2014,硕士.
[18]沈朔.税制改革与税收征管中的道德风险分析[D].苏州大学,公共管理（专业学位）,2012,硕士.
[19]张思权.缄默知识视角下中学数学教与学的思考[D].东北师范大学,课程与教学论,2003,硕士.
[20]孙长嵩,董西国,张健沛.一个基于粗糙集和决策树的最简分类规则集生成算法[J].哈尔滨工程大学学报,2002,05:87-91.
[21]王振兴.路氏润燥汤治疗原发性干燥综合征眼干疗效研究[D].北京中医药大学,中医学,2013,硕士.
[22]王君.有源功率因数校正器研制[D].北京交通大学,电气工程（专业学位）,2012,硕士.
[23]刘欣.基于语料库对SOLAS公约词汇变化的研究[D].大连海事大学,外国语言学及应用语言学,2014,硕士.
[24]赵蕊.海子抒情短诗中的麦地意象群研究[D].西南大学,文艺学,2013,硕士.
[25]顾容,金丽燕,王琼.基于工作过程系统化的《Photoshop平面设计》课程改革[J].中国教育信息化,2013,16:38-40+66.
[26]汪静华.浅论民俗视角教学在《红楼梦》选文教学中的意义[D].华东师范大学,学科教学,2012,硕士.
[27]王德兴.XXX导弹的模拟飞行测试系统设计与实现[D].哈尔滨工业大学,控制科学与工程,2014,硕士.
[28]庆沙那.蒙古高原放牧制度研究[D].内蒙古大学,生态学,2014,硕士.
[29]祁瑞利.液晶电控双折射双频Nd：YAG激光技术的研究[D].西安理工大学,测试计量技术与仪器,2004,硕士.
[30]王云光,黎婷婷,王梁燕,华跃进.耐辐射奇球菌中辐射/干燥响应基序的研究进展[J].核农学报,2015,04:699-703.
[31]陈靖.科技促进经济发展的实证分析[D].首都经济贸易大学,2005.
[32]杨梅.湖北长阳原生态民歌传承保护研究[D].华中师范大学,音乐学,2014,硕士.
[33]徐建哲.基于XML与Agent的电子商务网站信息管理的研究[D].广东工业大学,2003.
[34]张玉翠.中小型外贸企业的风险管理-BBK案例[D].北京交通大学,2013.
[35]李王琦.海德格尔存在主义哲学视角下的《马尔特手记》中死亡母题研究[D].四川外国语大学,德语语言文学,2013,硕士.
[36]李小晴.碳纳米管增韧氧化铝基陶瓷刀具材料的研制[D].齐鲁工业大学,机械电子工程,2014,硕士.
[37]杜琰琪.多路输出开关电源设计[D].安徽工程大学,检测技术与自动化装置,2012,硕士.
[38]李静.新安画派山水画成因及艺术风格研究[D].渤海大学,美术学,2014,硕士.
[39]彭佳红.一种基于空间数据仓库的作物信息多维数据模型[J].计算机与农业.综合版,2003,10:32-34.
[40]贾洪涛.重型车用预热器燃烧特性研究[D].吉林大学,热能工程,2014,硕士.
[41]李亚莉.基于用户个性化需求的服务发现技术研究[D].宁波大学,计算机应用技术,2013,硕士.
[42]王革非.伪狂犬病病毒鄂A株gl基因的克隆、表达及gl/gE重组杆状病毒的构建[D].华中农业大学,生物化学与分子生物学,2001,硕士.
[43]孙程程.南京国民政府时期(1927—1937年)公文研究综述[J].黑龙江史志,2014,17:300-301.
[44]杨晔.基于MSP430的汽车胎压监测系统设计[D].吉林大学,无线电物理,2014,硕士.
[45]龚慧.猪源益生芽孢杆菌的筛选及发酵工艺研究[D].河南科技大学,生物化学与分子生物学,2014,硕士.
[46]汪双兔.云环境下基于信任的入侵防御研究与分析[D].广东工业大学,计算机科学与技术,2014,硕士.
[47]胡丽和.中国酒店命名的认知研究[D].湖南师范大学,外国语言学及应用语言学,2014,硕士.
[48]刘艳花.山西省经济适用住房政策实施效果评估[D].山西财经大学,社会保障,2014,硕士.
[49]宫宇飞.山东国华公司战略转型研究[D].山东大学,工商管理（专业学位）,2012,硕士.
[50]李慧宇.基于RSM的液压支架结构优化设计研究[D].郑州大学,机械设计及理论,2013,硕士.