磺胺嘧啶铈对烧伤脓毒症的防治效果及烧伤脓毒症早期诊断
【摘要】研究背景严重烧伤患者易并发脓毒症。严重烧伤患者由于机体皮肤自然屏障不完整,同时治疗中往往需建立人工气道、多次经创面置入深静脉导管,且免疫功能受损。细菌易从创面、呼吸道、各种有创医疗管道等途径侵入机体导致感染、全身炎症反应、脓毒症“三部曲”,所以特重烧伤患者脓毒症发病率高达28%。烧伤脓毒症发病隐匿。86%的医师认为脓毒症的症状不典型导致诊断及治疗的延迟,而烧伤患者脓毒症与非脓毒症的症状和体征尤其不易鉴别,导致“烧伤脓毒症”的诊断更具有隐匿性。烧伤脓毒症治疗困难。严重烧伤患者一旦发生脓毒症后,因皮肤屏障短期内无法重建而难以做到“病因治疗”,很容易进一步发展为严重脓毒症、脓毒性休克甚至死亡,文献报道烧伤脓毒症发病后死亡率高达58.9%。所以尽管已经有众多针对烧伤脓毒症的预防手段如早期创面封闭、广谱抗菌药物应用、外用抗菌药物和敷料,以及脓毒症治疗的支持手段等,但对于烧伤脓毒症的诊治,仍是目前危重烧伤救治中的难点。目的和意义鉴于烧伤脓毒症发病率高、发病隐匿、死亡率高的临床现实,对于特重烧伤患者的救治,早期预防和早期诊断就尤其有意义。外用抗菌药物是烧伤创面处理的一个重要方法。烧伤学界共识烧伤后越早期应用抗生素越可以有效预防感染,从早期创面处理开始就要外用抗菌药物预防感染。并且对于大面积烧伤患者,其创面势必长期裸露缺少有效覆盖,需要长期外用抗菌药物防治感染。所以对于伤后早期和部分全身情况不能耐受手术如休克纠正不佳、脏器功能不全者,或白体皮源奇缺不能提供足够白体皮肤供移植的特重烧伤患者,其创面均需要应用外用敷料或药物(如经典药物磺胺嘧啶银)暂时保护,防治感染。理想的烧伤创面外用药应该具有以下特点：1.可抑制烧伤毒素进入机体：能有效去除或抑制烧伤毒素释放入血。2.抗菌谱广：能杀死或抑制各种病菌；3.穿透组织能力强：能杀死痂下致病菌,防止病菌进入机体。4.作用周期长：可适应临床工作需要,减轻临床医师工作量。5.副作用小。但目前临床上应用的各种消毒制剂、抗菌制剂等,均不能满足以上要求。所以,寻求理想的创面外用药物或敷料,始终是烧伤医务工作者的探索目的。文献中报道铈可以早期固定烧伤毒素,防止烧伤毒素入血损伤脏器[4]、减轻脏器水肿；可改善免疫功能[8];抗菌谱广。国外已有临床试验证实硝酸铈能降低严重烧伤患者病死率,同时国内外均有动物实验、临床试验等证实烧伤创面外涂铈剂具有和切痂等同的抗感染作用,但在国内特重烧伤患者中尚未见应用。目前更多的研究证明硝酸铈其实抗感染能力较磺胺嘧啶银为差,但是镧系金属——铈的多种作用,如固定烧伤毒素、免疫调理等,可能是降低严重烧伤患者病死率的根本原因。综合以上文献报道和查新结论,推测铈剂为理想的烧伤创面外用药,既可以早期保护创面,固定毒素,防治感染,同时可以调理免疫系统,降低脓毒症发病率。国内现有上市消毒剂磺胺嘧啶铈可能兼备磺胺嘧啶的抗感染作用和铈的免疫调理作用,推测其外用于烧伤创面可能具有防治烧伤脓毒症的作用。文献报道81%的医师期待清晰并且更容易被接受的脓毒症临床定义。如何早期识别高危患者及脓毒症的三个阶段(脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克),提高脓毒症诊断的敏感性,合理实施治疗策略,准确评估预后是目前面临的难题。降钙素原(PCT)近年广受关注,可用于鉴别细菌感染导致的严重脓毒症,并指导抗菌药物的应用,但在某些非感染情况如创伤、严重烧伤等也可能导致其升高,所以在特重烧伤救治过程中,如何评价PCT的应用价值,依然需要进一步探讨。鉴于以上原因,我们在特重烧伤患者救治中引入磺胺嘧啶铈外用消毒剂和PCT检测,用来预防烧伤脓毒症和早期诊断。研究内容1.评价磺胺嘧啶铈对烧伤脓毒症的预防作用。为了证实以上设想,本研究对磺胺嘧啶铈的体外、在体抑菌能力；对烧伤诱导的高血管通透性的影响；对严重烧伤大鼠休克期死亡率和生存时间、感染期死亡率和生存时间的影响,进行了系列研究。并将磺胺嘧啶铈应用于特重烧伤患者,通过观察休克期补液量和休克期并发症、创面感染率、血流感染率、脓毒症发生率、脏器并发症发生率、死亡率及SOFA评分等,评价磺胺嘧啶铈对特重烧伤患者的防治作用。2.探讨特重烧伤患者脓毒症早期诊断策略和预后判断。本研究纳入63例特重烧伤患者,通过在救治过程中将PCT和临床指标结合,探讨特重烧伤脓毒症的早期诊断策略；探讨PCT、烧伤危险系数(Bauxscore)、体重指数(BMI)等因素,对特重烧伤患者预后的影响。研究方法和过程第一部分磺胺嘧啶铈对烧伤诱导的高血管通透性影响。1.磺胺嘧啶铈降低烧伤大鼠血清对单层血管内皮细胞电位变化影响：采用EVOM电压电阻仪测定细胞跨膜电阻抗(TER)变化测定血管内皮细胞间电位变化显示,严重烧伤大鼠血清对血管内皮细胞电位变化影响,高于假烧伤组(P=0.000)；磺胺嘧啶铈外用于严重烧伤大鼠创面后,烧伤大鼠血清对血管内皮细胞电位变化影响,低于磺胺嘧啶银组(P=0.000)。2.磺胺嘧啶铈没有减轻烧伤后大鼠肺脏水肿：磺胺嘧啶铈外用于严重烧伤大鼠创面后,大鼠休克期肺脏器干湿重比与创面外用磺胺嘧啶银组差异无统计学意义(P=0.05)。3.磺胺嘧啶铈没有改善大鼠休克期血压：磺胺嘧啶铈外用于严重烧伤大鼠创面后,伤后8小时内其股动脉有创血压与磺胺嘧啶银组无差异(P=0.05)。第二部分磺胺嘧啶铈对烧伤大鼠感染期的影响。1.磺胺嘧啶铈抑制体外细菌增殖：应用抑菌环法测定磺胺嘧啶铈对金黄色葡萄球菌、微生物的体外抑制作用,磺胺嘧啶铈的抑菌环直径与磺胺嘧啶银的抑菌环直径差异无统计学意义(P值均大于0.31)。2.磺胺嘧啶铈降低大鼠烧伤创面感染率：磺胺嘧啶铈外用于大鼠中度烧伤创面后,创面感染率较与磺胺嘧啶银组差异无统计学意义(P=0.789)。3.磺胺嘧啶铈延长严重烧伤大鼠生存时间：磺胺嘧啶铈外用于严重烧伤大鼠(无补液)创面后,其72小时内生存率与应用磺胺嘧啶银组无差异(P>0.05),生存时间无差异(P>0.05)；磺胺嘧啶铈外用于严重烧伤大鼠(腹腔补液)创面后,其7d内内生存率与磺胺嘧啶银组无差异(P>0.05)4.磺胺嘧啶铈改善严重烧伤大鼠细胞免疫功能：磺胺嘧啶铈外用于严重烧伤大鼠创面后,其伤后7d的IL-6、IgG较磺胺嘧啶银组高(P=0.04,P=0.044)。第三部分磺胺嘧啶铈对特重烧伤患者疗效评价。1.治疗组烧伤面积较对照组大,Bauxscore、休克指数较对照组高,吸入性损伤、复合伤、基础疾病、入院时脏器功能比较均无差异。2.磺胺嘧啶铈对严重烧伤患者休克期输液量影响：磺胺嘧啶银和磺胺嘧啶铈联合外用于烧伤创面,其休克期输液量较单纯应用磺胺嘧啶银组差异无统计学意义(P值大于0.108)。3.磺胺嘧啶铈对休克期并发症发生率影响：磺胺嘧啶银和磺胺嘧啶铈联合外用于烧伤创面,其并发症发生率与单纯应用磺胺嘧啶银组差异无统计学意义(P值均大于0.383)。4.磺胺嘧啶铈对严重烧伤患者脓毒症发病率影响：伤后0-7d联用组脓毒症发生率高于单纯应用磺胺嘧啶银组,可能与原发伤情严重有关；但是8-35d两组脓毒症发病率差异无统计学意义(P值均大于0.189)。5.磺胺嘧啶铈对严重烧伤脏器并发症发生率影响：磺胺嘧啶银和磺胺嘧啶铈联合外用于烧伤创面,其伤后3d、7d、14d、21d、28d与单纯磺胺嘧啶银组脏器并发症发病率差异无统计学意义(P值均大于0.383))。6.磺胺嘧啶铈对特重烧伤脓毒症患者SOFA评分影响：磺胺嘧啶银和磺胺嘧啶铈联合外用于烧伤创面,其伤后0、3d、7d、14d、21d、28d与单纯磺胺嘧啶银组SOFA评分差异无统计学意义(P值均大于0.209),但是伤后4-7日治疗组SOFA评分大于11分者比例低于对照组(P=0.038)。7.磺胺嘧啶铈对特重烧伤患者感染期内生存时间影响：以患者脱离感染期(创面面积小于5%TBSA)为截尾时间,发现磺胺嘧啶铈组患者生存时间较磺胺嘧啶银组长(P=0.048),但生存率差异无统计学意义(P=0.446)。第四部分特重烧伤患者烧伤脓毒症的早期诊断和危险因素分析1.PCT可早期诊断细菌感染导致的烧伤脓毒症：用早期拟诊断和最终确诊的策略,通过对89人次烧伤脓毒症的发病诊断回顾确诊,应用Logistic回归分析和ROC曲线法,分析792组PCT、WBC、CRP、PLT数据发现,PCT和临床体征结合可早期诊断烧伤脓毒症,对于严重烧伤患者,PCT值达到1.035或24h内PCT升至原基础值1倍以上,需调整治疗措施。2.Bauxscore、BMI、PCT值可预测严重烧伤早期预后：通过分析63例成人特重烧伤救治过程和预后,结合Bauxscore、BMI、PCT值等指标,用COX分析统计方法,发现Bauxscore、BMI、PCT48h/PCT24h高,死亡可能性越大。综上所述,磺胺嘧啶铈改善烧伤诱导血管高通透性,可降低严重烧伤患者感染期内死亡率,提示烧伤创面应用磺胺嘧啶铈是治疗严重烧伤的有效方法；PCT和临床体征结合可提前早期诊断脓毒症；PCT值越高,死亡可能性越大。结论1.磺胺嘧啶铈可改善严重烧伤血清诱导的血管内皮细胞高通透性。2.磺胺嘧啶铈具有和磺胺嘧啶银近似的抑菌能力,并且可以改善严重烧伤导致的免疫功能异常。3.磺胺嘧啶铈能延长严重烧伤大鼠(无补液)72小时内生存时间和严重烧伤大鼠(补液)14d内生存时间；磺胺嘧啶铈结合磺胺嘧啶银能降低特重烧伤患者感染期SOFA评分,延长特重烧伤患者生存时间。4.PCT结合临床体征可早期诊断细菌感染导致的烧伤脓毒症,24h内PCT如果升至原基础值1倍以上或达至1.035ng/ml,需调整抗感染治疗措施。5.Bauxscore、BMI、伤后48小时内PCT值越高,特重烧伤患者死亡可能性越大。
【作者】苏卫国；
【导师】周一平；杨磊；牛希华；
【作者基本信息】南方医科大学，烧伤学，2014，博士
【关键词】特重烧伤；磺胺嘧啶铈；血管通透性；全身炎症反应；免疫系统；并发症；创面感染；血流感染；脓毒症；早期诊断；降钙素原；
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