调节免疫中成药与系统性红斑狼疮感染

【摘要】背景系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)是一种自身免疫性疾病。该病是以产生多种自身抗体,并由免疫反应介导炎症为特征的累及多器官、多系统的弥漫性结缔组织病,病情轻重不一。近20年来,环磷酰胺(CTX)、糖皮质激素冲击疗法作为重型SLE诱导缓解的常用疗法。狼疮危象常常需要CTX、大剂量甲基泼尼松龙或加用大剂量免疫球蛋白冲击治疗。虽然近年来SLE的治疗方面有许多新进展,但国内外仍以糖皮质激素加免疫抑制剂为主。它们常能有效控制疾病活动、改善病情,有效提高了SLE患者的存活率。但是大剂量免疫抑制剂和糖皮质激素的副作用及并发症也不容忽视。许多临床研究表明,大剂量CTX、甲基泼尼松龙冲击治疗后出现诸如带状疱疹、肺炎、泌尿系感染及脑炎等感染,可见于20%以上的患者。特别是经CTX或甲基泼尼松龙冲击治疗后的患者免疫力低下,并发感染的几率大大增加,已成为SLE患者死亡的主要原因之一。近年来,中医中药在SLE治疗中的作用逐渐引起人们的重视。中医古代文献中虽没有以系统性红斑狼疮为病名的论述,但对其相似或相关论述甚广,历经数千年之积淀,对其论述涉及本病诸多方面。根据其临床症状表现,不少中医学者将它归属于“蝴蝶斑”、“阴阳毒”、“日晒疮”等范畴。目前国内中医学家对此病证认识颇多,大都认为该病的基础是先天禀赋不足。所以补其不足在系统性红斑狼疮中的研究中占重要地位。代表药物如六味地黄丸,此外百令胶囊、白芍总苷等也被常用于SLE的辅助治疗。六味地黄丸是阴中求阳的代表方,具有滋阴补肾的作用。方中由熟地、丹皮、泽泻、山茱萸、山药、茯苓六味药组成。方中用熟地滋肾填精为主,辅以山茱萸养肝肾而涩精,山药补脾肾而固精又配茯苓淡渗脾湿以助山药益脾,茯苓渗水利湿,使浊水下泻,排出外体,泽泻清泄肾火,并防熟地之滋腻,丹皮清泄肝火,凉血散瘀,除骨蒸之热,并制山茱萸之湿。此方历经数百年医家运用其疗效确切,组方严谨合理,成为滋补肾阴的代表方。现代药理研究证实：六味地黄汤能提高模型动物的白细胞介素(IL)-2活性,IL-2具有促进并维持T淋巴细胞在体内外的生长,参与B淋巴细胞抗体产生,本方还能增强红细胞的免疫功能,方中熟地黄有兴奋或调节肾上腺皮质轴功能,拮抗外源性激素对垂体-肾上腺皮质的抑制作用,延缓肝脏对皮质激素的分解,使血中皮质激素升高。六味地黄方不是单纯的免疫促进剂或免疫抑制剂,而是通过调节机体免疫平衡而发挥作用。百令胶囊主要成分为人工虫草菌丝体干粉,与天然虫草效果基本一致,具有补肺肾,益精气的功效。现代药理研究显示百令胶囊具有有抗氧化,提高机体细胞免疫力,升高机体白细胞,调节血脂,抗炎等作用,能减轻长期应用糖皮质激素引起的蛋白质分解增加、提高抗感染能力；且对机体免疫系统具有双向调节的功能,既可减轻免疫抑制药的毒副作用,又协同其他免疫抑制药发挥作用。综上百令胶囊具有一定的抗炎及调节免疫作用而不会引起激素样副作用。百令胶囊和六味地黄丸联合应用对于减少因免疫制剂和激素治疗SLE所致的副作用的研究报道较少,尤其是对SLE并发感染的干预作用研究更少。在过去几年的临床实践中,我们尝试用六味地黄丸联合百令胶囊辅助治疗SLE患者,结果显示,可以有效减低SLE患者感染的几率并能降低感染程度；从而提高临床疗效,降低病死率。为此,特做此相关研究。目的1.观察系统性红斑狼疮(SLE)患者并发感染的危险因素,并通过两组治疗后伴发的感染情况,观察中成药(百令胶囊及六味地黄丸)对应用免疫抑制和糖皮质激素治疗的SLE患者的干预作用,从而探寻减少SLE伴发感染的治疗方案,寻找有效且相对安全的治疗方法。2.观察两组治疗前后的IL-2表达水平,推断调节免疫中成药减少SLE感染在细胞免疫方面的可能机制。方法1.分析SLE患者出现感染的危险因素：回顾研究我院和九江学院附属医院风湿科2009年1月1日-2012年1月1日收治的SLE患者82例,以性别、年龄、体质量、病程,血白细胞、血浆白蛋白水平,IL-2、C3、CRP数值,免疫抑制剂及激素应用情况为自变量,观察患者的感染发生率,以及感染发生率与这些指标之间的相关性。本研究中感染包括细菌感染、病毒感染、真菌感染；感染涉及呼吸系统、泌尿系统、皮肤和软组织、中枢神经系统及血液系统等。2.观察两组的临床疗效及两组感染情况：2.1研究对象：回顾性研究2009年1月1日～2012年1月1日伴有肾脏受累和或肺间质性病变的SLE患者61例(均来自规范治疗并定期复诊的患者,入选病例首诊时经常规检测并未合并感染)随机分成两组。中西医结合治疗组31例,男性4例,女性27例；年龄13-65岁,病程平均36.2月。西药对照组30例,其中男性2例,女性28例；年龄14-63岁,病程平均35.8月。两组患者在性别、年龄、病程、病情等方面经检验差异无统计学意义。2.2给药方法：对照组：对照组采用糖皮质激素加环磷酰胺进行治疗。A、糖皮质激素：泼尼松lmg/kg/d通常晨起1次服用,待患者病情稳定后2周或疗程8周内,以每2周减10%的速度缓慢减量,减至泼尼松0.5mg/kg/d,治疗的激素剂量尽量小至泼尼松10mg/d。在减药过程中,如果病情不稳定,可暂时维持原剂量不变。B、环磷酰胺：前半年每月一次,稳定后改为每三月一次(用量16-20mg/kg加入生理盐水250m1中静脉滴注,一般每天0.4-0.6g,连用两天)。对有病情严重者,可以使用较大剂量(泼尼松≥2mg/kg/d)甚至甲基泼尼松龙冲击治疗,甲基泼尼松龙可用至500～1000mg,每天1次,加入5%葡萄糖慢静脉滴注1～2小时,连续3天为1疗程,疗程间隔期5-30天,间隔期和冲击后需口服泼尼松1mg/kg/d-2mg/kg/d,疗程和间隔期长短视具体病情而定。治疗组：在对照组基础上加用六味地黄丸(8丸,每日三次)及百令胶囊(1.0g,每日三次)。2.3观察指标：通过SLEDAI评分观察病情；测定血常规、尿常规,ESR,CRP,C3、C4,IG,免疫荧光抗核抗体(ANA),抗ds-DNA抗体,肝肾功能等变化,比较两种疗法的治疗效果和伴发感染情况(肺部感染、泌尿系感染、中枢神经系统感染等)。两组疗程均为18个月,分别在治疗6、12、18个月后评估患者病情。3.百令胶囊联合六味地黄丸对SLE患者血清IL-2水平的影响分别在两组患者初诊及治疗后6、12、18个月后,常规分离患者外周血清3m1,并将其置于-80。C下保存备用。按照人IL-2ELISA检测试剂盒中所提供的检测操作说明,检测相应患者血清中IL-2水平。结果1.结果显示SLE患者伴发感染的易感因素主要有补体缺陷(补体C3),糖皮质激素冲击、长期免疫抑制剂使用,病情活动性,累及系统和脏器的数量,住院时间相关(P<0.05)；与性别、年龄、体质量、病程无明显相关(P>0.05)；SLE合并感染以呼吸道部感染和泌尿系感染为主；病原菌以革兰阴性菌为主,条件致病菌相对较多。2.临床研究得出：治疗组总有效率(83.8%)高于对照组(73.3%),其差异有统计学意义。治疗6个月后治疗组感染率9.67%,对照组16.67%；治疗12个月后治疗组感染率12.90%；对照组20.68%；18个月后感染率,治疗组16.67%,对照组为25%,治疗组感染率明显低于对照组,经统计学分析有显著差异(P<0.05)。3.治疗组患者IL-2水平显著高于对照组,治疗6个月、12个月、18个月后,治疗组白介素2水平分别为6.97±1.32pg/ml,7.26±1.25pg/ml；7.54±1.24pg/ml;对照组为5.29±1.26pg/ml；5.42±0.99pg/ml；5.63±1.15pg/ml.经统计学分析两组数据有差异(P<0.05)。结论1.对照组(单纯免疫抑制治疗系统性红斑狼疮组),患者易伴发感染,这也是导致患者多脏器功能衰竭甚至死亡的重要原因。长期大剂量免疫抑制剂、激素冲击治疗,免疫力低下(血白细胞计数降低、血浆白蛋白水平下降等),C3水平低下、累及的脏器个数,住院时间延长、病情活动性是伴发感染的独立危险因素。2.百令胶囊联合六味地黄丸可以有效缓解免疫抑制剂和激素治疗系统性红斑狼疮导致的并发症,增加临床疗效,可以减少SLE患者出现感染的几率,减轻感染症状。故可以作为临床医师治疗系统性红斑狼疮的一种有效治疗方案。3.百令胶囊联合六味地黄丸增加了系统性红斑狼疮患者IL-2的分泌；能减少系统性红斑狼疮并发感染率,可能与增高的IL-2可促进患者本病的病情稳定有关。从侧面说明二者有通过调节免疫作用达到改善肺部、肾脏等脏器的功能状态,提高患者免疫力的作用。意义1.本研究主要观察了调节免疫中成药对系统性红斑狼疮患者免疫抑制治疗后并发感染率的影响。目前国内外很少见到相同的研究报告,研究内容新颖,临床实用性强；拓宽了研究视野,为以后深入研究打下了一定基础。2.本研究检测了系统性红斑狼疮患者的IL-2水平,发现实验组的IL-2水平的增高与该组的感染率下降相平行,从而为通过细胞因子网络调控领域探讨调节免疫中成药作用机理提供了基础；为该类药治疗效果的评判提供了一个有参考价值的范例。
【作者】张细凤；
【导师】李兴福；
【作者基本信息】山东大学，内科学（专业学位），2014，博士
【关键词】系统性红斑狼疮；感染；六味地黄丸；百令胶囊；白细胞介素2；

【参考文献】
[1]柴玉璞,贾继军.偏移抽样理论在磁异常化极中的应用[J].石油地球物理勘探,1998,04:486-495+572.
[2]蒋宇.HY2基因参与调控铝抑制拟南芥根伸长作用机制研究[D].吉林大学,植物营养学,2014,硕士.
[3]蒋运承.基于主体的智能Web中的服务研究[D].中国科学院研究生院（计算技术研究所）,2004.
[4]傅媛.基于使用后评价的汶川地震纪念性建筑设计策略研究[D].重庆大学,建筑学（专业学位）,2014,硕士.
[5]王宣辉.电力推进船舶电能质量分析仪的设计与研究[D].大连海事大学,电气工程,2013,硕士.
[6]亓文会,亓民洁.商业智能:管理信息化的新热点[J].中国管理信息化,2005,05:28-30.
[7]杨敏.基于数码显微互动教学系统的初中生物实验探究[D].山东师范大学,教育（专业学位）,2013,硕士.
[8]李海峰.《关于中国基层警察社会服务角色张力，社会服务角色压力和社会服务角色心理赋权的探讨》翻译报告[D].重庆大学,翻译（专业学位）,2014,硕士.
[9]杨梅.战国晚期秦家庭问题探析[D].华中师范大学,区域文化史,2013,硕士.
[10]李学锋.矿山企业数据仓库的应用研究[D].昆明理工大学,2005.
[11]唐阿曼.新型DNA修饰电极用于重金属离子的电化学检测[D].湖南大学,2011.
[12]毋非非.中美个人信用档案建设和运行机制的比较[D].郑州大学,档案学,2013,硕士.
[13]杨飞.新型二阶非线性光学材料的合成、制备及性质研究[D].湖北大学,材料学,2011,硕士.
[14]童晓阳.基于可信计算的广域保护与变电站通信安全防御策略[J].电力系统自动化,2011,20:53-58.
[15]段嗣强.头孢克洛干混悬剂流变学稳定性研究[D].广州中医药大学,药剂学,2013,硕士.
[16]渠溪.山西省乡村旅游集群化发展研究[D].山西财经大学,产业经济学,2013,硕士.
[17]张君岱.柿叶多糖的提取分离及其一级结构表征[D].华中农业大学,茶学,2014,硕士.
[18]程巧.S1P_1特异性受体激动剂CYM-5442在异基因造血干细胞移植后急性GVHD中的作用及其机制研究[D].苏州大学,免疫学,2014,硕士.
[19]毛艳,张传辉,张洋,王琪,徐桂良,黄令,李君涛,孙世刚.锂硫电池膨胀氧化石墨/硫复合正极材料的制备及其性能[J].无机化学学报,2013,05:889-895.
[20]朱振华.石墨烯传感性能理论计算[D].华中师范大学,2014.
[21]丁健峰.羊肚菌富硒深层发酵工艺及产物功能性研究[D].吉林大学,食品科学与工程,2014,硕士.
[22]陶淑兰.总体性追求与审美乌托邦建构[D].江西师范大学,文艺学,2004,硕士.
[23]徐军.石英音叉谐振式温度传感器及关键技术的研究[D].哈尔滨理工大学,测试计量技术及仪器,2014,博士.
[24]魏力.县区级服务型政府构建研究[D].河北师范大学,政治学理论,2013,硕士.
[25]李洁.新疆居住建筑三步节能细则分析研究[D].新疆大学,建筑设计及其理论,2013,硕士.
[26]黎煜.带次模特性的仓库选址问题研究[D].北京交通大学,2012.
[27]贾园,颜红侠,公超,冯逸晨.石墨烯的表面改性及其在摩擦领域中的应用[J].材料导报,2013,05:18-21.
[28]张淑林,裴旭.蓬勃发展的中国科学技术大学研究生教育[J].中国科学院院刊.2002(04)
[29]梁瑜.地铁列车轴承故障诊断及在途诊断系统研究[D].北京交通大学,系统分析与集成,2014,博士.
[30]安盼盼.论构图在当代水墨人物画中的作用[D].河北师范大学,美术学,2013,硕士.
[31]王洁舒.社交化时代对美国外交决策的影响[D].外交学院,国际关系,2014,硕士.
[32]禹杰倩.基于随机存储论和排队论的第三方物流F公司的补货策略研究[D].南京大学,物流工程（专业学位）,2013,硕士.
[33]李黎明.HMGB3和HMGB1基因与奶牛乳腺炎抗性相关功能性分子标记的研究[D].南京农业大学,动物遗传育种与繁殖,2012,硕士.
[34]江珊.济南城市与建筑的现代化进程（1904-1945年）[D].浙江大学,2014.
[35]郜冬梅.“十七年”蒙古语小说形象研究[D].内蒙古大学,中国少数民族语言文学,2013,硕士.
[36]鲍峰.构建企业竞争情报系统的研究[D].南京航空航天大学,管理科学与工程,2004,硕士.
[37]韩廷超.高速点磨削零件表面质量研究[D].东北大学,机械制造及其自动化,2011,硕士.
[38]李昊民.常绿阔叶林演替系列主要优势种光合生理生态特性比较研究[D].河南大学,自然地理学,2004,硕士.
[39]朱钦龙.应用BST对牛肉品质无影响[J].畜牧兽医科技信息.2000(06)
[40]顾民达.我国林纸一体化工程正在加快发展[J].造纸信息.2004(01)
[41]吕梦.武汉天河国际机场发展战略研究[D].华中师范大学,工商管理（专业学位）,2014,硕士.
[42]吴传金.稀油密封干式储气柜仪表设计的几项改进措施[J].冶金自动化,1990,03:55-56.
[43]吴云娣.牛奶中IGF-Ⅰ含量调查及其原核表达与活性分析[D].吉林大学,兽医,2013,硕士.
[44]杨婷婷.采捕后活品虾夷扇贝（Patinopecten yessoensis）的风味变化[D].大连海洋大学,食品科学,2014,硕士.
[45]朱华欣.有效培训和培训的有效性[D].苏州大学,企业管理,2003,硕士.
[46]刘月辉,郝志勇,李秀山,丁华利.ZH1110型柴油机机体动态特性研究[J].农业机械学报.2002(03)
[47]李昆静.磁性纳米钯催化还原Cr（VI）的催化性能及回收效果研究[D].北京化工大学,化学工程与技术,2013,硕士.
[48]曾怡.叙事学视角下小说英译研究[D].四川外国语大学,英语语言文学,2014,硕士.
[49]唐铁柱.纳滤用于含Ni~(2+)电镀废水在线回用的中试研究[D].广东工业大学,环境工程,2013,硕士.
[50]朱思文.隐性知识吸收对企业突破性技术创新能力的影响研究[D].中南大学,工商管理,2013,博士.