袖状胃切除术对2型糖尿病大鼠胰岛素敏感性的调控作用及机理研究

【摘要】第一部分袖状胃切除术非肥胖2型糖尿病大鼠模型的建立及评价背景2型糖尿病(Type2diabetesmellitus,T2DM)的发病率在过去几十年内呈迅速上升趋势,目前全球有超过3亿人患有2型糖尿病,其中美国约有2500万患者,发展中国家中印度约有5500万患者,中国约有8000万患者,造成了沉重的经济和社会负担。传统的治疗方法如限制饮食、运动、降糖药物及胰岛素等虽然能明显控制血糖,减低2型糖尿病并发症发生率,但只能延缓并不能阻止糖尿病晚期全身重要器官并发症的发生。近年来,越来越多关于减重手术代谢影响的临床和基础研究表明,减重手术如袖状胃切除术不仅能有效的减轻体重,而且可以明显改善糖代谢,对肥胖合并的2型糖尿病具有显著的缓解作用,但减重手术改善糖代谢的机制尚不明确。研究表明减重手术抗糖尿病作用不仅仅依赖减重效果,而且与减重手术后胃肠道解剖生理学变化有关。目前关于袖状胃切除术抗糖尿病作用的主要假说为”Ghrelin假说”,但该假说存在较多争议,目前尚无定论。那么除Ghrelin作用外,袖状胃切除术缓解2型糖尿病是否有其它相关机制?袖状胃切除术是否会引起小肠相关的激素等生理信号改变?同时随着非肥胖2型糖尿病患者发病率的增高,对于非肥胖2型糖尿病,袖状胃切除术是否有确切的糖代谢改善作用?其是否安全有效?为了研究袖状胃切除术对非肥胖2型糖尿病的缓解作用及评价其安全有效性,探讨其相关机制,本研究构建了袖状胃切除术等三种非肥胖2型糖尿病代谢手术动物模型。通过各组手术模型的比较,明确袖状胃切除术的糖尿病缓解作用,并通过对胃肠道糖代谢相关激素等指标变化的比较与分析,进一步探讨袖状胃切除术后糖尿病改善的机制。目的本研究旨在应用非肥胖2型糖尿病大鼠-Goto-Kakizaki(GK)大鼠建立袖状胃切除术等三种代谢手术模型,对以下问题进行研究：(1)评价袖状胃切除术非肥胖2型糖尿病大鼠模型建立的安全性和有效性；(2)通过与其它代谢手术模型进行对比,进一步明确袖状胃切除术对2型糖尿病的缓解作用；(3)通过胃肠道糖代谢相关激素等指标变化与分析,进一步探讨袖状胃切除术后糖尿病改善的机制。方法本研究建立了三种代谢手术模型,分别为袖状胃切除术(Sleevegastrectomy,SG)、十二指肠空肠旁路术(Duodenal-jejunalbypass,DJB).袖状胃切除联合十二指肠空肠旁路术(Sleevegastrectomywithduodenal-jejunalbypass,SGDJB).其中袖状胃切除联合十二指肠空肠旁路术为前两种手术的融合手术。本研究以非肥胖2型糖尿病GK大鼠作为动物模型,分别施以SG、DJB、SGDJB及相应假手术：Sham-operatedSG(SOSG).Sham-operatedDJB(SODJB)和Sham-operatedSGDJB(SOSGDJB),并把以上各组与空白对照组术前及术后各项检测指标进行比较。观测指标包括：(1)各组手术时间及手术成功率,并观察术后恢复情况及手术并发症；(2)术前和术后各观察时间点各组体重及进食量；(3)术前及术后2、4、8、12、16周各组空腹血糖；(4)术前和术后2、4、8、12、16周口服糖耐量试验(Oralglucosetolerancetest,OGTT)；(5)术前和术后2、4、8、12、16周胰岛素耐量试验(Insulintolerancetest,ITT);(6)术后2周和16周灌糖后刺激的胰岛素分泌水平和空腹血C-肽水平；(7)术后2周和16周空腹血胃生长素(Ghrelin)水平；(8)术后2周和16周灌糖后血胰高血糖素样肽-1(Glucagon-likepeptide-1,GLP-1).肽YY(PeptideYY,PYY)及葡萄糖依赖性促胰岛素肽(Glucose-dependentinsulinotropicpeptide,GIP)水平.结果1.SG组、DJB组和SGDJB及各假手术组术中及术后24小时内均无大鼠死亡,SG组和DJB组手术所用时间少于SGDJB组(P<0.05),但三组手术均成功完成。2.术后2周,手术组、假手术组和空白对照组大鼠进食无统计学差异(P>0.05)。术后4周至16周各观察时间点,SG组和SGDJB组进食低于DJB组、各假手术组和空白对照组(P<0.05),但DJB组大鼠的进食与各假手术组和空白对照组无统计学差异(P>0.05)。术后2周,手术组、假手术组和空白对照组大鼠体重无统计学差异(P>0.05)。术后6周至16周各观察时间点,SG组和SGDJB组体重低于DJB组、各假手术组和空白对照组(P<0.05),但DJB组大鼠的体重与各假手术组和空白对照组无统计学差异(P>0.05)。SG组和SGDJB组两组大鼠体重和进食均无统计学差异(P>0.05)。3.空腹血糖和糖耐量试验显示,术后2周至16周各观察时间点,SG组、DJB组和SGDJB组大鼠空腹血糖和AUCOGTT值低于假手术组和空白对照组(P<0.05),但术后8周至16周各监测时间点SG组和SGDJB组空腹血糖低于DJB组大鼠(P<0.05)。术后12周至16周各监测时间点SG组和SGD.(?)B组AUCOGTT值低于DJB组大鼠(P<0.05)。SG组和SGDJB组大鼠之间空腹血糖和AUCOGTT值无统计学差异(P>0.05)4.胰岛素耐量试验显示,术后2周至16周各观察时间点,SG组、DJB组和SGDJB组大鼠AUCITT值低于假手术组和空白对照组(P<0.05),但术后16周SG组和SGDJB组AUCITT值低于DJB组大鼠(P<0.05)。SG组和SGDJB组大鼠AUCITT值无统计学差异(P>0.05)。5.SG组、DJB组和SGDJB组大鼠在术后2周和16周空腹血清C-肽高于假手术组和空白对照组(P<0.05)。手术组大鼠在术后2周灌糖后60、120分钟血清胰岛素水平高于假手术组和空白对照组(P<0.05),手术组大鼠在术后16周空腹及灌糖后各时间点血清胰岛素水平均高于假手术组和空白对照组(P<0.05)。但术后16周DJB组大鼠空腹血清C-肽、及血清胰岛素水平低于SG组和SGDJB组(P<0.05)。手术组大鼠在术后2周和16周AUCinsulin高于假手术组和空白对照组(P<0.05)。术后16周DJB组AUCinsulin低于SG组和SGDJB组(P<0.05)。而SG组和SGDJB组大鼠之间空腹C-肽、血清胰岛素及AUCinsulin无统计学差异(P>0.05)。6.SG组和SGDJB组大鼠在术后2周和16周空腹血清Ghrelin水平低于DJB组、假手术组和空白对照组(P<0.05),且SG组和SGDJB组大鼠在术后16周空腹血清Ghrelin水平低于两组术后2周空腹血清Ghrelin水平(P<0.05)。而DJB组大鼠与各假手术组和空白对照组空腹血清Ghrelin水平无统计学差异(P>0.05)。SG组和SGDJB组两组大鼠之间空腹血清Ghrelin水平无统计学差异(P>0.05)。7.SG组、DJB组和SGDJB组大鼠在术后2周灌糖后30、60分钟血清GLP-1水平高于假手术组和空白对照组(P<0.05),但SG组大鼠在术后2周灌糖后30、60分钟血清GLP-1水平低于DJB组和SGD.JB组(P<0.05)。DJB组和SGDJB组大鼠在术后16周空腹和灌糖后各时间点血清GLP-1水平高于SG组、假手术组和空白对照组(P<0.05),SG组大鼠在术后16周灌糖后30、60分钟血清GLP-1水平高于假手术组和空白对照组(P<0.05)。三组手术大鼠在术后2周和16周空腹和灌糖后各时间点血清PYY水平高于假手术组和空白对照组(P<0.05),SG组和SGDJB组大鼠在术后2周和16周空腹和灌糖后各时间点血清PYY水平均高于DJB组(P<0.05)。所有大鼠空腹及灌糖后血清GIP水平、AUCGIP均无统计学差异(P>0.05)。手术组大鼠在术后2周和16周AUCGLP-1和AUCPYY值高于假手术组和空白对照组(P<0.05)。但术后2周和16周SG组AUCGLP-1低于DJB组和SGDJB组(P<0.05)。术后2周和16周DJB组AUCpyy低于SG组和SGDJB组(P<0.05)。结论本试验证实：1.袖状胃切除术非肥胖2型糖尿病大鼠模型是安全可靠的,袖状胃切除术能够长期有效的降低非肥胖2型糖尿病大鼠血糖水平。2.袖状胃切除术对非肥胖2型糖尿病大鼠的糖尿病改善作用明显好于十二指肠空肠旁路术的作用,而且与二者联合手术糖代谢改善作用相当。3.袖状胃切除术后能明显降低非肥胖2型糖尿病大鼠Ghrelin水平,并且呈时间依赖性,而且袖状胃切除术能引起非肥胖2型糖尿病大鼠术后糖代谢相关激素GLP-1和PYY水平的升高,这些激素的变化与术后糖代谢改善作用有关。4.袖状胃切除术对非肥胖2型糖尿病大鼠的糖尿病缓解作用是术后胰岛素抵抗的改善和p细胞功能增强的共同结果。袖状胃切除术早期糖尿病缓解作用不依赖于体重的作用。上述发现表明,袖状胃切除术能够安全有效地改善非肥胖2型糖尿病个体的血糖,并明显改善了胰岛素敏感性。而袖状胃切除术对胰岛素敏感性的改善作用及机制,尚需更进一步的研究。第二部分袖状胃切除术对非肥胖2型糖尿病大鼠胰岛素敏感性的改善作用研究背景胰岛素敏感性下降(胰岛素抵抗)指组织对胰岛素敏感性降低,导致胰岛素介导的组织对葡萄糖的利用率下降。它是2型糖尿病发病的主要机制之一,并伴随2型糖尿病发生发展的整个病理生理过程,而且在肥胖、血脂异常等多种代谢综合症发病机制中也起到重要作用。2型糖尿病胰岛素抵抗主要分为肝胰岛素抵抗(肝胰岛素敏感性降低,肝糖输出增加)和外周组织胰岛素抵抗(外周胰岛素敏感性下降,主要为骨骼肌葡萄糖利用率降低)。我们前期研究成功构建了袖状胃非肥胖2型糖尿病大鼠模型,并发现袖状胃切除术能安全有效的改善非肥胖2型糖尿病大鼠的血糖,并能明显提高胰岛素敏感性。那么袖状胃切除术对非肥胖2型糖尿病大鼠肝胰岛素敏感性和外周胰岛素敏感性有什么影响作用?非肥胖2型糖尿病大鼠肝胰岛素敏感性和外周胰岛素敏感性在袖状胃切除术术后早期和远期变化又是怎样?目前尚无相关报道。因此本研究通过成功建立的袖状胃切除术非肥胖2型糖尿病大鼠模型,研究袖状胃切除术术后早期和术后远期非肥胖2型糖尿病大鼠肝胰岛素敏感性和外周胰岛素敏感性的改善作用。并通过与假手术组和空白对照组对比,为深入研究2型糖尿病发病机制及袖状胃切除术改善2型糖尿病糖代谢机制提供一定的依据。目的本研究旨在应用袖状胃切除术非肥胖2型糖尿病大鼠-Goto-Kakizaki(GK)大鼠模型,对以下问题进行研究：(1)评价袖状胃切除术术后早期和远期非肥胖2型糖尿病大鼠胰岛素敏感性的改善作用；(2)研究袖状胃切除术术后早期非肥胖2型糖尿病大鼠肝胰岛素敏感性和外周组织胰岛素敏感性的改善效果；(3)研究袖状胃切除术术后远期非肥胖2型糖尿病大鼠肝胰岛素敏感性和外周组织胰岛素敏感性的改善效果；(4)通过术后近期和远期的肝胰岛素敏感性比较和外周组织胰岛素敏感性比较,进一步探讨袖状胃切除术后糖尿病改善的机制。方法本研究将非肥胖性2型糖尿病GK大鼠随机分为SG、假手术组(SOSG)和空白对照组。并把各组术前及术后各项检测指标进行比较。主要检测指标：(1)术前及术后2周、36周行胰岛素耐量试验(Insulintolerancetest,ITT),并计算胰岛素抵抗指数(Homeostasismodelofassessmentforinsulinresistanceindex,HOMA-IR),用ITT和HOMA-IR初步评估袖状胃切除术后早期和晚期胰岛素敏感性的改善作用；(2)在术前及术后2周和36周行丙酮酸耐受试验(Pyruvatechallengetest,PCT),评估GK大鼠糖异生的能力,间接反映肝胰岛素敏感性；(3)在术前及术后2周、36周行扩展高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验(Extendedhyperinsulinemic-euglycemicclampstudies,EHECS),计算基础状态下和钳夹稳定状态下内源性葡萄糖的产生,主要为肝糖产生量(Hepaticglucoseproduction,HGP),评价肝胰岛素敏感性,计算钳夹稳定状态下胰岛素介导的外源性葡萄糖输注率(Glucoseinfusionrate,GIR):评价外周组织胰岛素敏感性。结果1.SG、假手术组和空白对照组三组大鼠术前AUCITT、HOMA-IR、AUCPCT、HGP和GIR都没有统计学差异(P>0.05)。2.糖耐量试验显示,在术后2周和36周,SG组大鼠AUCITT值都显著低于假手术组和空白对照组(P<0.05),而且在36周,SG组大鼠AUCrrr值与假手术组和空白对照组相比,差异更明显。3.胰岛素抵抗指数结果显示,在术后2周和36周,SG组大鼠HOMA-IR值都明显低于假手术组和空白对照组(P<0.05),术后36周,三组差异更显著。4,丙酮酸耐受试验显示,术后2周和36周,SG组大鼠与假手术组和空白对照组相比,显示了更低的AUCPCT值(P<0.05),同时在术后36周,SG组大鼠AUCPCT值与其它两组相比,差异更明显。5.利用扩展高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验表明,术后2周,SG组大鼠基础状态下HGP明显低于假手术组和空白对照组(P<0.05),而SG组大鼠钳夹稳定状态下GIR与假手术组和空白对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)；术后36周SG组大鼠基础状态下HGP、钳夹稳定状态下HGP和钳夹稳定状态下GIR与假手术组和空白对照组相比均有明显统计学差异(P<0.05)。假手术组与空白对照组大鼠之间在术后2周和36周上述监测指标均无统计学差异(P>0.05)。6.术后36周时SG组大鼠的基础状态下HGP、钳夹稳定状态下HGP和钳夹稳定状态下GIR与术后2周时相比,均有明显统计学差异(P<0.05)。结论该部分试验证实：1.接受袖状胃切除术的非肥胖2型糖尿病大鼠在术后早期和远期均表现了胰岛素敏感性的明显改善作用。2.袖状胃切除术术后早期非肥胖2型糖尿病大鼠的胰岛素敏感性改善为肝胰岛素敏感性的改善作用,而外周胰岛素敏感性改善作用不明显,在术后远期非肥胖2型糖尿病大鼠的胰岛素敏感性改善表现为肝胰岛素敏感性与外周胰岛素敏感性的双重改善作用。3.袖状胃切除术术后远期非肥胖2型糖尿病大鼠的胰岛素敏感性改善作用更为明显,术后远期肝胰岛素敏感性和外周胰岛素敏感性的改善作用均好于术后早期,呈时间相关性。上述试验首次联合运用检测胰岛素敏感性的各种技术对袖状胃切除术缓解2型糖尿病的重要机制–改善胰岛素敏感性的作用进行了研究,研究了袖状胃切除术术后早期和远期肝脏和外周组织胰岛素敏感性的改善作用,为研究2型糖尿病机理及代谢手术缓解2型糖尿病机制提供了新的方向。第三部分袖状胃切除术对非肥胖2型糖尿病大鼠胰岛素敏感性改善作用的机制研究背景研究认为代谢手术术后胰岛素抵抗和血糖的迅速改善,仅仅通过胃肠道激素的变化来解释还是远远不够的,其机制有待进一步研究。肝脏作为2型糖尿病中胰岛素抵抗的重要器官,其胰岛素抵抗表现为肝糖输出增加,其中重要的原因是肝糖异生(糖异生主要部位在肝脏)和糖原分解的功能发生紊乱,导致了血糖水平的升高,其中肝糖异生明显增加的作用尤为突出。同时近年来研究发现,小肠不仅仅作为一种消化器官,而且可以通过糖异生维持血糖稳态,小肠糖异生可能通过“肠肝轴”调节肝糖异生从而参与了2型糖尿病的糖代谢改善机制。另一方面,近年来研究发现,肝和外周组织胰岛素信号转导通路改变在糖尿病的发病机制及胰岛素抵抗形成中也起到了重要作用。前期研究证明术后早期非肥胖2型糖尿病大鼠的胰岛素敏感性改善为肝胰岛素敏感性的改善作用,而外周胰岛素敏感性改善作用不明显,在术后远期胰岛素敏感性改善表现为肝胰岛素敏感性与外周胰岛素敏感性的双重改善作用。然而袖状胃切除术术后胰岛素敏感性改善的机制尚未阐明。那么,袖状胃切除术改善非肥胖2型糖尿病个体胰岛素敏感性的作用是否与胰岛素信号转导通路和糖异生有关?目前尚无相关报道。为了进一步阐明袖状胃切除术对非肥胖2型糖尿病大鼠胰岛素敏感性改善的机制,本研究通过成功建立的袖状胃切除术非肥胖2型糖尿病大鼠模型,一方面对袖状胃切除术术后早期和远期非肥胖2型糖尿病大鼠外周组织胰岛素信号通路和肝脏胰岛素信号转导通路进行研究,另一方面对该手术术后早期和远期小肠糖异生和肝脏糖异生进行研究。旨在为代谢手术治疗糖尿病的机制提供新的思路和方法,同时为2型糖尿病的治疗提供新的理念。目的本研究旨在应用袖状胃切除术非肥胖2型糖尿病大鼠-Goto-Kakizaki(GK)大鼠模型,对以下问题进行研究：(1)研究术后早期和远期肝胰岛素信号转导通路关键基因的表达,(2)研究术后早期和远期骨骼肌胰岛素信号转导通路关键基因的表达,(3)研究术后早期和远期小肠糖异生关键酶的活性及表达,(4)研究术后早期和远期肝糖异生关键酶的活性及表达,(5)通过术后近期和远期的胰岛素信号转导通路和糖异生改变的比较,进一步探讨袖状胃切除术后胰岛素敏感性改善的机制。方法本研究采用非肥胖2型糖尿病GK大鼠作为动物模型,随机分为SG、假手术组(SOSG)和空白对照组。每组在术后2周和36周各处死10只老鼠,留取新鲜骨骼肌、肝脏和小肠,利用Westernblot、荧光Real-timePCR等分子生物学技术,对胰岛素信号通路及糖异生进行研究,主要检测指标：(1)各组大鼠术后2周和36周的空腹血糖检测及ITT,再次验证手术对胰岛素敏感性的改善作用；(2)各组大鼠肝胰岛素信号转导通路关键基因,术后2周和36周检测肝脏内胰岛素受体-p(Insulinreceptor-beta,IR-β)、胰岛素受体底物-2(Insulinreceptorsubstrate-2,IRS-2)mRNA、蛋白表达及蛋白磷酸化水平；(3)骨骼肌胰岛素信号转导通路关键基因,术后2周和36周检测骨骼肌IR-β、IRS-1mRNA、蛋白表达及蛋白磷酸化水平；(4)小肠糖异生关键酶,术后2周和36周检测各段小肠(每段取10cm,依次为—近段空肠：距离Treitz韧带10cm空肠、远端空肠：距离Treitz韧带30cm空肠、近段回肠：距离回盲部20cm回肠、远段回肠：距离回盲部10cm回肠)磷酸烯醇型丙酮酸羧激酶(phosphoenoylpyruvatecarboxykinase,PEPCK),和葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase,G6Pase)的活性及nRNA、蛋白表达水平；(5)肝糖异生关键酶,术后2周和36周检测肝脏内PEPCK和G6Pase的活性及mRNA、蛋白表达水平。结果1.术后2周和36周,袖状胃切除术组非肥胖2型糖尿病大鼠空腹血糖和AUCITT值低于假手术组和空白对照组(P<0.05),再次验证了该手术对非肥胖2型糖尿病大鼠胰岛素敏感性的改善作用。2.术后2周和36周,相比假手术组及空白对照组,接受袖状胃切除术的大鼠肝脏组织IR-p、IRS-2的mRNA水平,总蛋白及其磷酸化蛋白表达显著上调(P<0.05)。与术后2周相比,术后36周袖状胃切除术组与假手术组、空白对照组的mRNA水平、蛋白表达差异更明显。3.术后2周,相比假手术组及空白对照组,接受袖状胃切除术的大鼠骨骼肌组织IR-β、IRS-1的mRNA水平,总蛋白及其磷酸化蛋白表达无统计学差异(P>0.05)；而术后36周,与假手术组及空白对照组相比,接受袖状胃切除术的大鼠骨骼肌组织IR-β、IRS-1的mRNA水平,总蛋白及其磷酸化蛋白表达明显上调(P<0.05)。4.术后2周和36周,相比假手术组及空白对照组,接受袖状胃切除术的大鼠各段小肠组织PEPCK和G6Pase酶比活性升高(P<0.05),PEPCK和G6Pase的mRNA水平及总蛋白表达增加(P<0.05)。与术后2周相比,术后36周袖状胃切除术组与假手术组、空白对照组各段小肠组织PEPCK和G6Pase的nRNA水平及总蛋白表达差异更明显。5.术后2周和36周,相比假手术组及空白对照组,接受袖状胃切除术的大鼠肝脏组织PEPCK和G6Pase酶比活性降低(P<0.05),PEPCK和G6Pase的mRNA水平及总蛋白表达下降(P<0.05)。与术后2周相比,术后36周袖状胃切除术组与假手术组、空白对照组肝脏组织PEPCK和G6Pase的mRNA水平及总蛋白表达差异更明显。结论本部分试验结果表明：1.术后早期,接受袖状胃切除术的非肥胖2型糖尿病大鼠肝脏胰岛素信号转导通路关键基因IR-β、IRS-2的表达上调,而外周肌肉组织胰岛素信号转导通路关键基因IR-β、IRS-1的表达未见改变,提示袖状胃切除术术后早期肝胰岛素信号转导通路的增强参与了肝胰岛素敏感性的改善机制。术后早期外周肌肉组织胰岛素信号转导通路无明显变化与术后早期外周胰岛素敏感性无明显改善也是相一致的。2.术后远期,接受袖状胃切除术的非肥胖2型糖尿病大鼠肝脏胰岛素信号转导通路关键基因IR-β、IRS-2的表达上调,同时外周肌肉组织胰岛素信号转导通路关键基因IR-β、IRS-1的表达也上调,提示袖状胃切除术术后远期肝与外周肌肉组织胰岛素信号转导通路的增强共同参与了术后远期非肥胖2型糖尿病大鼠胰岛素敏感性的改善作用。这与袖状胃切除术术后远期肝和外周胰岛素敏感性都明显改善是相一致的。3.术后早期,袖状胃切除术组非肥胖2型糖尿病大鼠肝脏糖异生关键酶PEPCK和G6Pase表达下调,活性下降,而术后远期手术组大鼠肝脏糖异生关键酶PEPCK和G6Pase表达下调更显著,提示袖状胃切除术术后导致了肝糖异生作用的降低,从而减少了肝糖输出,从而改善了术后肝胰岛素敏感性。4.术后早期,袖状胃切除术组大鼠小肠糖异生关键酶PEPCK和G6Pase表达上调,活性上升,而术后远期手术组大鼠小肠糖异生关键酶PEPCK和G6Pase表达上调更明显,提示袖状胃切除术术后肝糖异生作用的降低与小肠糖异生作用的增强密切相关。上述发现表明,非肥胖2型糖尿病大鼠袖状胃切除术术后胰岛素敏感性的改善作用与胰岛素信号转导通路及肝糖异生改变密切相关。术后早期胰岛素敏感性改善主要与肝胰岛素信号转导通路的增强及肝糖异生作用的降低有关,而术后远期肝胰岛素信号转导通路的增强、外周胰岛素信号转导通路的增强及肝糖异生作用的降低三者共同参与了胰岛素敏感性的改善作用。本研究还发现袖状胃切除术术后小肠糖异生作用的增强与肝糖异生作用的降低密切相关,为进一步研究糖异生在代谢手术治疗糖尿病的作用和机制提供了新的依据和思路。
【作者】孙栋；
【导师】胡三元；
【作者基本信息】山东大学，外科学，2014，博士
【关键词】袖状胃切除术；2型糖尿病；胰岛素敏感性；葡萄糖钳制技术；胰岛素信号通路；糖异生；

【参考文献】
[1]单婧.清宫廷吉礼用乐研究[D].沈阳师范大学,音乐学,2013,硕士.
[2]梅青.稀土金属氧化物颗粒表面/界面性质的分子模拟研究[D].北京化工大学,化学工程与技术,2013,硕士.
[3]王羽.基于心理账户、推理选择的投资决策心理实证分析[D].华东师范大学,应用心理学,2013,硕士.
[4]杨鲁义.压电驱动式疲劳试验机设计及其控制分析[D].吉林大学,机械工程,2014,硕士.
[5]王盛伟.ZLSN（中联水泥）集团并购重组后的管理整合研究[D].南京理工大学,工商管理,2012,硕士.
[6]殷海洪.EDTA合成母液中羟基乙酸的络合萃取分离[D].华东理工大学,材料化学工程,2014,硕士.
[7]张伟.实用型高效智能稳压电源的研究[D].西安科技大学,电路与系统,2014,硕士.
[8]赵迪.新生代导演创作转型中的类型策略探析[D].上海大学,电影学,2013,硕士.
[9]M.A.英迪哈,T.L.巴克利,周叔良.塞浦路斯北岸采矿公司采用由炸药公司承担矿山爆破的新作法[J].国外金属矿山.1992(01)
[10]孙倩.基于BP神经网络的城市道路交通满意度评价体系与方法研究[D].武汉科技大学,车辆工程,2012,硕士.
[11]欧娟娟.脂代谢相关基因CGI-58在肿瘤发生发展中的作用及调控机制研究[D].第三军医大学,肿瘤学,2014,博士.
[12]李峰.马格努门啤酒花品质特性研究[D].新疆大学,化学,2013,硕士.
[13]陈旭.乌市商业银行内部审计系统的设计与实现[D].大连理工大学,软件工程（专业学位）,2012,硕士.
[14]王立甲.节能减排背景下的河北省产业结构调整研究[D].河北经贸大学,行政管理,2012,硕士.
[15]王琼.实时分布仿真平台下的可视化技术研究[D].西北工业大学,计算机软件与理论,2004,硕士.
[16]李伟.江苏省体育特级教师成功特质研究与分析[D].扬州大学,体育人文社会学,2012,硕士.
[17]郑月.四川省工业结构高加工度化的实证分析[D].四川省社会科学院,产业经济学,2014,硕士.
[18]庞嘉萍.农产品批发市场竞争力评价研究[D].山东财经大学,企业管理,2012,硕士.
[19]徐睿.适用于嵌入式GIS系统的NAND闪存日志文件系统NJFS设计[D].浙江大学,计算机系统结构,2004,硕士.
[20]李春莲.论中国银行厦门分行中小企业信贷业务发展[D].厦门大学,工商管理,2014,硕士.
[21]张晔明.基于JSP的网上花草交易系统的设计与实现[D].电子科技大学,软件工程（专业学位）,2012,硕士.
[22]向文祺.我国制造业上市公司存货管理影响因素的实证研究[D].北京化工大学,企业管理,2013,硕士.
[23]何佳玲.王宁两首复风格作品对位技法研究[D].中国音乐学院,作曲技术理论,2012,硕士.
[24]倪景峰.热电联产机组以热定电运行的研究及软件实施[D].华北电力大学（北京）,热能工程,2004,硕士.
[25]王畅.以涉外税法视角研究我国企业境外直接投资[D].复旦大学,法律,2012,硕士.
[26]储焕彩.高中地理课堂教学目标的设计与实践研究[D].华中师范大学,学科教学,2013,硕士.
[27]韩娜娜.喀什维吾尔族传统花帽艺术研究[D].新疆师范大学,美术学,2013,硕士.
[28]黄成.论现代企业中的人力资源开发与管理[D].吉林大学,国民经济学,2004,硕士.
[29]李道欣.公路隧道支护质量无损检测技术研究[D].长安大学,交通运输工程（专业学位）,2014,硕士.
[30]徐蕾蕾.纽马克翻译理论指导下的法律文本翻译[D].华东师范大学,翻译（专业学位）,2013,硕士.
[31]刘向铮.基于加权Voronoi图的连续型应急物流设施选址优化研究[D].吉林大学,物流工程,2014,硕士.
[32]彭道刚.基于神经网络的电动执行器状态诊断[D].华北电力大学（河北）,控制理论与控制工程,2004,硕士.
[33]张丽亚.民办高校大学生思想政治教育研究[D].齐鲁工业大学,马克思主义中国化研究,2014,硕士.
[34]张清.江西省土地整治战略研究[D].江西农业大学,土地资源管理,2012,硕士.
[35]王培光.工作特性对员工创新行为影响机理的实证研究[D].江西财经大学,企业管理,2013,硕士.
[36]李磊.华南地区桑树青枯病原菌的收集鉴定及侵染机制的初步研究[D].江苏科技大学,养殖（专业学位）,2013,硕士.
[37]孙霞飞.试论非物质文化遗产保护中的宣传[D].中国艺术研究院,艺术学,2012,硕士.
[38]王健伟.基于分段式传动的自动丝网印花机关键技术的研究[D].武汉纺织大学,机械设计理论,2013,硕士.
[39]黄智敏.漫话湿地生态系统[J].湖北气象.2003(04)
[40]张杰.扇贝糖胺聚糖对血管内皮细胞损伤的保护作用与机理研究[D].青岛大学,药理学,2003,硕士.
[41]杜元伟,刘静,龙银才.基于证据理论的前景构建方法[J].控制与决策.
[42]张宁.顾企互动对服务创新及企业绩效的影响研究[D].西安工程大学,企业管理,2013,硕士.
[43]刘超.三聚氰胺甲醛复合物泡沫的制备与阻燃防静电性能的研究[D].河北师范大学,有机化学,2014,硕士.
[44]朱雪梅.基于动态方法的嵌入式软件缺陷检测技术研究与实现[D].杭州电子科技大学,计算机应用技术,2014,硕士.
[45]薛昭,董良国,单联瑜.Radon变换去噪方法的保幅性理论分析[J].石油地球物理勘探,2012,06:858-867+1024+837.
[46]孔庆彧.低剂量辐射对肿瘤患者外周血NK细胞免疫活性的影响及机制研究[D].吉林大学,内科学,2013,硕士.
[47]胡琴.2013年“微博两会”新闻报道机制研究[D].湖南师范大学,新闻学,2014,硕士.
[48]王海洋.潍柴动力股份有限公司机械产品湖南市场营销管理[D].湖南大学,高级管理人员工商管理（EMBA）,2013,硕士.
[49]杨东赤.基于时刻表的轨道交通配流问题研究[D].北京交通大学,系统分析与集成,2013,硕士.
[50]赵祎缺.桂南平话语音历史层次研究[D].广西大学,汉语言文字学,2004,硕士.