1β-hydroxyalantolactone的全合成探索和α-山道年结构修饰及衍生物抗炎抗肿瘤活性研究

【摘要】倍半萜内酯类化合物是自然界中的一类重要的二次代谢产物，在药用植物中多为重要生物活性成分，现代药理研究表明其具有多种多样的生物活性，如抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗增生、抗原虫等，特别是它们的抗炎抗肿瘤活性，近年来引起了许多药物化学家的关注。本论文主要阐述了1β-hydroxyalantolactone的全合成探索和α-山道年的结构修饰及其活性研究，包括两部分：第一部分是1β-hydroxyalantolactone的全合成探索，1β-hydroxyalantolactone属于桉烷型倍半萜内酯，2010年，本课题组从日本旋覆花(I.japonica)中再次分离得到，经初步的活性筛选，发现1β-hydroxyalantolactone明显抑制了CIA的发病严重程度和发病率。为了进一步研究其生理活性，本课题探索1β-hydroxyalantolactone的全合成路线。最终确定了其初步的合成路线，最初我们打算通过Aldol反应、Michael加成、Robinson环合构建六元环，但探索过程中发现中间体产率很低，且角甲基手性无法控制；为了解决上述问题，我们通过不对称脱羧烯丙基化反应来控制角甲基构型，同时引入末端烯烃通过烯烃复分解反应构建六元环；对于α-亚甲基-γ-丁内酯，我们是通过Taylor的“一锅煮”方法构建，并且解决了内酯环两个手性碳的构型问题。第二部分是α-山道年的结构修饰及其抗炎抗肝癌活性研究。我们通过α-山道年光化学重排得到愈创木烷型倍半萜内酯，并进行一系列化学反应，得到关键中间体3和8，并对它们进行缩合酯化的结构修饰，共合成了65个衍生物。我们对化合物3的衍生物（37个）测试了抑制NO生成活性，并通过MTT法测试了细胞毒作用，结果显示化合物1g、2k、2h、2i和3g具有显著的抑制NO生成的作用，其抑制NO生成IC50值分别为14.8、17.4、22.3、18.3和7.0μM。我们结合化合物的结构特征和活性信息，简单讨论了其构效关系。接着，我们又对化合物8的衍生物（28个）进行了抑制肝癌细胞株QGY-7703、HepG-2和SMMC-7721的活性筛选和正常肝细胞QSG-7701的毒性选择性研究，这批衍生物都含有α-亚甲基-γ-丁内酯的药效团，根据测试结果来看，抑制肝癌细胞活性比阳性对照药5-Fu强，对正常干细胞毒性比5-Fu弱，有进一步研究价值。相比较而言，化合物5h活性最显著，该化合物和5-Fu对肝癌细胞株HepG-2、QGY-7703、SMMC-7721的IC50分别7.51、3.06、4.08μM和15.74、14.20、12.47μM，并且该化合物针对肝癌细胞还有很好的毒性选择性，最后对这批化合物也进行了简单构效关系的讨论。
【作者】陈浩；
【导师】张卫东；
【作者基本信息】苏州大学，药物化学，2014，硕士
【关键词】桉烷倍半萜内酯；全合成；愈创木烷型倍半萜内酯；抑制NO生成活性；抗肝癌活性；

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