放化综合治疗局部晚期鼻咽癌的多中心、开放性、随机对照研究

【摘要】第一部分多西他赛联合奈达铂诱导化疗序贯奈达铂同步放疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床观察目的评价多西他赛联合奈达铂诱导化疗序贯奈达铂单药同步放疗治疗局部晚期鼻咽癌（nasopharyngealcarcinoma，NPC）的临床疗效、毒副反应和耐受性。方法2011年11月至2012年11月，全区5个治疗中心包括18家医院共405例经病理活检确诊为鼻咽癌的初治患者进入研究。按AJCC2009分期标准，III期187例，IVa-b期218例。按分层随机原则，分为调强适形放疗（intensity-modulatedradiotherapy，IMRT）组和常规放疗（conventionalradiotherapy，CRT）组两大组。各组内再随机分为试验组和对照组。试验组行多西他赛（docetaxel，DOC65mg/m2/d1）联合奈达铂（nedaplatin，NDP80mg/m2/d1）诱导化疗，每3周重复，共2个疗程。序贯NDP（40mg/m2/d1）同期化疗，每周重复，共6个疗程。对照组行DOC（65mg/m2/d1）联合顺铂（cisplatin，CDDP80mg/m2/d1）诱导化疗，每3周重复，共2个疗程。序贯CDDP（40mg/m2/d1）同期化疗，每周重复，共6个疗程。IMRT组采用IMRT技术放疗，处方剂量：PTVnx68~74Gy，PTVnd68~70Gy，PTV160~64Gy，PTV250~56Gy，分30~33次照射，5次/周，照射时间6~7周。CRT组采用CT模拟定位常规设野放疗(CT-sim技术)，PTVnx68~74Gy/34~40次，5次/周。PTVnd68~72Gy/34~36次，2Gy/次，5次/周。PTV160~64Gy/30~32次，PTV250~54Gy/25~27次。2Gy/次，5次/周。照射时间7~8周。结果（1）IMRT组：共223例患者。试验组和对照组分别有78.8%（89/113例）和62.7%（69/110例）的患者可完成既定的2个疗程诱导化疗和6个疗程同期化疗(x2=2.487，P=0.013)。诱导化疗后试验组GTVnx体积缩小17.12cm3，对照组缩小16.22cm3（t=1.045，P＝0.297）；试验组GTVnd体积缩小8.75cm3，对照组缩小7.70cm3（t=1.556，P＝0.121）。治疗结束后3个月两组近期疗效差异无统计学意义（P>0.05）。诱导化疗期间以白细胞和中性粒细胞减少以及恶心/呕吐常见。两组白细胞和中性粒细胞减少差异无统计学意义（P>0.05）。试验组恶心/呕吐发生率1级31.0%，2级32.7%，3级5.3%，对照组1级31.8%，2级43.6%，3级11.8%，两组差异有统计学意义（Z=3.377，P=0.001）。诱导化疗期间血红蛋白减少和血小板减少发生率均不高，且程度较轻。但两组血红蛋白减少有差异，1、2级发生率分别为8.8%、5.3%和25.5%、5.5%（Z=2.820，P=0.005）。而血小板减少两组无差别（Z=0.544，P=0.586）。同期放化疗期间血液毒性以白细胞、中性粒细胞、血红蛋白以及血小板减少常见。试验组白细胞、中性粒细胞以及血小板减少发生率及严重程度较对照组高（P<0.05）。血红蛋白减少的发生率及严重程度则低于对照组（P<0.05）。治疗期间均未观察到粒细胞缺乏性发热及血小板减少相关性出血等不良反应。非血液毒性以恶心/呕吐、口腔粘膜炎、皮肤反应及口干常见。试验组恶心/呕吐发生率及程度低于对照组（Z=2.270，P=0.023）。两组口腔粘膜炎、皮肤反应及口干差异无统计学意义（P>0.05）。最常见的晚期不良反应是口干，并可随着时间延长逐渐减轻。两组口干无差别。其他观察到的晚期不良反应有皮下软组织纤维化、听力下降、张口受限、颅神经麻痹、颞叶坏死和视力下降，两组差别均无统计学意义（P>0.05）。全组患者2年无局部复发生存率（localrecurrence-freesurvival，LRFS）、无区域复发生存率（regionalrecurrence-freesurvival，RRFS）、无远处转移生存率（distantmetastasis-freesurvival，DMFS）、无进展生存率（progression-freesurvival，PFS）和总生存率（overallsurviva，OS）分别为97.9%、98.0%、96.6%、92.6%和100%。试验组和对照组2年LRFS、RRFS、DMFS、PFS和OS分别为97.8%和98.0%(x2=0.003，P=0.957)，100%和95.9%（x2=2.14，p=0.143），98.6%和94.5%（x2=0.392，P=0.531），95.1%和88.5%（x2=0.650，P=0.420），100%和100%（P>0.05）。单因素分析显示N分期是PFS的影响因素(x2=4.010,P=0.045)，多因素分析未发现影响预后的因素。（2）CRT组：共182例患者。试验组和对照组分别有80.9%（72/89例）和67.7%（63/93例）的患者可完成既定的2个疗程诱导化疗和6个疗程同期化疗(x2=2.014，P=0.044)。诱导化疗后试验组GTVnx体积缩小15.98cm3，对照组缩小15.63cm3（t=0.444，P＝0.658）；试验组GTVnd体积缩小7.81cm3，对照组缩小6.95cm3（t=1.244，P＝1.777）。治疗结束后3个月两组近期疗效差异无统计学意义（P>0.05）。诱导化疗期间常见的不良反应是白细胞和中性粒细胞减少，两组差异无统计学意义（P>0.05）。另一常见不良反应恶心/呕吐的发生率试验组为1级34.8%，2级33.7%，3级2.2%，对照组1级24.7%，2级49.5%，3级3.2%，两组差异有统计学意义（Z=1.991，P=0.046）。试验组血红蛋白减少发生率1级7.9%，2级3.4%，未发现3级以上减少；对照组1级32.3%，2级8.6%，3级2.2%，两组差异有统计学意义（Z=4.714，P=0.000）。同期放化疗期间常见的血液学毒性包括白细胞、中性粒细胞、血红蛋白以及血小板减少。试验组白细胞、中性粒细胞以及血小板减少发生率及严重程度较对照组高（P<0.05）。而血红蛋白减少的发生率及严重程度则低于对照组（P<0.05）。治疗期间均未观察到粒细胞缺乏性发热及血小板减少相关性出血等不良反应。非血液学毒性以恶心/呕吐、口腔粘膜炎、皮肤反应及口干常见。试验组恶心/呕吐发生率及程度低于对照组（Z=2.039，P=0.041）。两组口腔粘膜炎、皮肤反应及口干差异无统计学意义（P>0.05）。最常见的晚期不良反应是口干，其他的晚期不良反应有皮下软组织纤维化、听力下降、张口受限、颅神经麻痹、颞叶坏死和视力下降，两组差别均无统计学意义（P>0.05）。全组患者2年LRFS、RRFS、DMFS、PFS和OS分别为94.0%，95.5%，94.8%，84.6%和100%。试验组和对照组患者2年LRFS、RRFS、DMFS、PFS和OS分别为95.2%和92.9%(x2=0.177，p=0.674)，93.0%和98.5%（x2=0.290，p=0.590），93.2%和94.2%（x2=0.001，p=0.981），81.5%和85.8%（x2=0.000，p=0.997），100%和100%（p>0.05）。单因素分析显示N分期和临床分期是PFS的影响因素。N早期（N0+N1期）PFS高于N晚期（N2+N3期）（100%vs.79.2%，x2=4.874,P=0.027），AJCCIII期PFS高于IV期（94.6%vs.75.6%，x2=5.187,P=0.023）。多因素分析未发现影响生存的独立预后因素。结论多西他赛联合奈达铂诱导化疗序贯奈达铂单药同步放疗与多西他赛联合顺铂诱导化疗序贯顺铂单药同步放疗相比有提高疗效的趋势，而恶心、呕吐等胃肠道反应明显降低，血液系统毒性虽有增高，经处理后均可按计划完成治疗。该方案明显提高了患者对化疗的依从性和耐受性，是治疗局部晚期鼻咽癌的可行方案，值得进一步研究。第二部分调强适形放疗与常规放疗治疗局部晚期鼻咽癌临床分析目的比较不同放疗方式治疗局部晚期鼻咽癌的临床疗效和放射损伤。方法将所有5个治疗中心共405例接受放化疗的鼻咽癌患者，按第一部分分组方式分为IMRT组和CRT组，各组放疗和化疗方案同前。结果治疗结束后3个月IMRT组鼻咽病灶CR率91.0%，CRT组为89.0%（x2=0.420，P=0.517）；颈部淋巴结CR率IMRT组89.6%，CRT组84.6%（x2=2.237，P=0.135）。最常见的急性不良反应血液学毒性方面包括白细胞、中性粒细胞、血红蛋白和血小板减少，两组差异无统计学意义（P>0.05）。非血液学毒性方面以恶心/呕吐、口腔粘膜炎、皮肤反应及口干常见。两组的恶心/呕吐、口腔粘膜炎差异均无统计学意义（P>0.05）。IMRT组皮肤反应发生率分别为1级71.0%，2级22.2%，3级4.1%。CRT组1级47.8%，2级39.6%，3级11.0%。两组均未出现4级皮肤反应。两组差异有统计学意义（Z＝5.038，P＝0.000）。口干是放疗后常见并发症，并随着时间延长可逐渐减轻。治疗结束时，IMRT组20.4%的患者有1级口干，75.1%2级，1.8%3级，CRT组1级13.7%，2级74.2%，3级12.1%，两组差异有统计学意义（Z＝3.967，P＝0.000）。治疗结束后12个月，IMRT组仅12.2%的患者2级口干，72.4%1级口干，无3/4级口干发生。CRT组口干亦有所减轻，但较IMRT组恢复慢，有23.6%患者1级口干，59.9%患者2级，尚有10.4%的患者出现3级口干，两组差异有统计学意义（Z=11.11，P＝0.000）。其他的晚期放射损伤如皮下软组织纤维化、听力下降、张口受限、颅神经麻痹、颞叶坏死和视力下降，IMRT组的发生率和程度均轻于CRT组（P<0.05）。全组患者2年LRFS、RRFS、DMFS、PFS和OS分别为96.1%、96.9%、95.8%、88.9%和100%。IMRT组与CRT组2年LRFS分别为97.9%和94.0%（x2＝1.957，P=0.162）、2年RRFS分别为98.0%和95.5%（x2＝0.479，P=0.489）、2年DMFS分别为96.6%和94.8%（x2＝0.405，P=0.525）。2年PFS分别为92.6%和84.6%（x2＝2.580，P=0.108）。2年OS均为100%（P>0.05）。单因素分析显示临床分期是RRFS（x2＝4.660，P=0.031）和DMFS（x2＝6.682，P=0.010）的影响因素，N分期和临床分期是PFS（x2＝9.494，P=0.002和x2＝8.644，P=0.003）的影响因素。多因素分析显示临床分期是影响PFS的独立预后因素（x2＝5.718，P=0.017）。结论（1）IMRT组比CRT组有提高近期疗效的趋势。（2）IMRT组比CRT组有提高肿瘤控制的趋势。（3）IMRT能减轻部分急性和晚期放射损伤。
【作者】吴芳；
【导师】王仁生；
【作者基本信息】广西医科大学，肿瘤学（专业学位），2014，博士
【关键词】鼻咽肿瘤；放射治疗；诱导化疗；同期放化疗；奈达铂；不良反应；调强适形放疗；常规放疗；化疗；放射损伤；预后；

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