3’-修饰-4’-螺杂环胸苷的合成研究及尿苷与偶极体合成螺环尿苷的探索

【摘要】核苷类化合物是人类与病毒类疾病对抗的重要手段。现在医学和生物学的研究表明，天然核苷及其衍生物的糖环构象，在其代谢过程中，只有优势构象能够被靶聚合酶识别，并产生高效特异性生物作用。由此可见，通过化学方法对核苷的构象进行人为的修饰，是寻找有抗病毒活性的核苷类化合物，并进一步获得抗病毒药物的最佳手段。根据这一原则，我们分析了目前已有的核苷类抗病毒药物的构效关系，发现核苷糖环上3’-羟基的缺失；叠氮基团的取代；2’,3’-双脱氧双脱氢这些修饰方法往往都会使化合物有潜在的抗病毒活性。此外，构象限制核苷对构象的锁定效果，又可以增加核苷类衍生物在生物体内的酶活性，所以，我们希望能将糖环修饰与构象限制相结合，以求得到具有较好抗病毒活性的核苷类化合物。而4’-螺环核苷是近年来发现的一类非常重要且很有研究价值的构象限制核苷。但是其合成路线较长，难度较大，而且产物种类不易多样化。所以未能够得到广泛地研究。于是，我们设计了4’-螺环-3’-修饰胸苷的合成，为了涵盖常见的核苷类药物构效关系，我们还设计了构造新颖的尿苷和新型的偶极体来使产物多样化。根据已有的文献报道和本课题组前人的工作，我们采取1.3-偶极环加成反应来高效地合成4’-螺环构象限制核苷。我们设计了先修饰后环合的合成路线。首先将3’-位进行修饰，变为3’-脱氧和3’-叠氮修饰的胸苷，在实践过程中，根据SN2反应的机理，改变反应物和反应方法，成功地将两步反应在一步之内完成，不但大大提高了产率，还减少了合成步骤，简化了操作。在合成3’-叠氮修饰胸苷的过程中，我们尝试了多种途径，成功得到了产物。之后将5’-羟基消除，变为4’,5’-双键-3’-修饰胸苷。最后与腈氧化物发生1,3-偶极环加成反应，达成了我们设计的目标。之后，为了继续合成符合核苷类药物构效关系的核苷类衍生物，并丰富构象修饰核苷的种类，我们还设计了4’-螺环-2’,3’-双脱氧双脱氢尿苷的合成以及以溴乙醛二乙基乙缩醛为起点的新偶极体。我们根据本课题组以往的经验，以4’,5’-双键尿苷分别与腈氧化物和硝酮这两种不同的偶极体进行1,3-偶极环加成反应，制得了4’-螺环尿苷，其中硝酮的环合产物具有高度的立体选择性。然后利用原甲酸三甲酯与尿苷的2’,3’-羟基进行反应，得到了一个环状结构，之后再利用消除反应得到2’,3’-双键。在新偶极体的探索方面，我们应用了三氟乙酸脱除缩醛的机理，高效地得到了溴代乙醛。并在合成偶极体的过程中，改良了反应条件，避免了溴代乙醛的许多副反应，成功制得了溴代醛的硝酮。最后根据本课题组一直沿用环合方式，对其进行了1,3-偶极环加成反应的尝试。
【作者】吴为；
【导师】吴劲昌；
【作者基本信息】吉林大学，有机化学，2014，硕士
【关键词】构效关系；构象限制核苷；SN2反应机理；4’-螺环；腈氧化物；硝酮；

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